妊娠合并自身免疫性溶血性贫血

简介

妊娠合并自身免疫性溶血性贫血简介

自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemolyticanaemia,AIHA)是由于患者免疫功能调节紊乱,产生自身抗体和(或)补体吸附于红细胞表面,导致红细胞破坏增速而引起的溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血不常见,Chaplin(1973)曾有妊娠并发原因不明自身免疫性溶血性贫血的报道。异常抗体产生的原因现在仍不清楚,贫血可能是由于有活力的自身抗体(80%~90%),无活力抗体或结合抗体引起。这种贫血可分为原发性(特发性)免疫性溶血及继发性2大类,后者包括淋巴瘤,白血病,结缔组织病、某些传染病、慢性感染性疾病以及药源性因素,在许多病例,最初视为原发性,以后发现是由潜在性疾病引起,患者直接或间接抗人球蛋白抗体((Coombs)试验阳性,其抗体可能是抗红细胞IgM和IgG。支原体肺炎和传染性原核细胞增多症可引起冷凝集抗体。患本病的妇女在妊娠期溶血可加重,糖皮质激素治疗有效,用泼尼松1mg/(kg·d),如伴有血小板减少症血小板亦可被纠正。

基本知识

患病比例:0.0002%

易感人群:妊娠期女性

传染方式:无传染性

并发症:休克

病因

妊娠合并自身免疫性溶血性贫血病因

继发性因素(30%):

继发于结缔组织病(系统性红斑狼疮,类风湿关节炎,硬皮病),造血系统肿瘤(慢性淋巴细胞性白血病,淋巴瘤,骨髓瘤),感染(支原体肺炎,传染性单核细胞增多症),药物(左旋或甲基多巴等),溃疡性结肠炎等。

感染因素(25%):

由于感染(病毒,细菌等),药物,酶类及其他致病因子作用于红细胞膜,致使其抗原性改变,触动自身的免疫系统,激发抗体产生器官,产生相应的抗红细胞自身抗体。

疾病因素(20%):

淋巴组织感染或肿瘤,胸腺疾患及免疫缺陷等因素,使机体失去免疫监视功能,无法识别自身细胞,错误地将自身正常的红细胞当作外来的,导致异常自身抗体产生。

机体因素(20%):

T细胞平衡失调学说 实验检查发现自身免疫性溶血性贫血患者有抑制性T细胞减少和功能障碍,也有辅助性T细胞左旋特定亚群活化,使相应B细胞反应过剩而发生自身免疫性溶血性贫血。

自身免疫性溶血性贫血时红细胞的破坏方式有以下2种:

(1)血管外溶血:主要见于温抗体型自身免疫性溶血性贫血,红细胞吸附不完全抗体或补体而致敏,不完全抗体致敏红细胞不足以立即在血管内破坏溶血,而在单核-吞噬细胞系统被巨噬细胞吞噬而溶血。

(2)血管内溶血:常见于阵发性冷性血红蛋白尿(冷抗体型),较少见于冷凝集素综合征,在温抗体型中极罕见,血管内红细胞的破坏主要是由于抗体激活补体,通过传统途径造成红细胞损伤。

发病机制

AIHA发病机制主要包括抗自身红细胞抗体产生及溶血的发生。

1.抗体产生

(1)抗原变异:当某些病毒,药物,化学毒物或射线等作用于造血细胞或成熟红细胞,或红系造血细胞基因突变,最后引起红细胞(有时是全血细胞)膜抗原成分的变异,进而刺激机体的免疫系统产生识别此类变异抗原的自身抗体,即所谓抗自身红细胞(或其他血细胞)抗体。

(2)抗体产生异常:某些病理因子(如病原微生物感染等)刺激机体的免疫系统使之发生功能紊乱,或淋巴细胞系统肿瘤使免疫器官失去了识别自身血细胞抗原的能力,进而产生抗自身血细胞抗原的抗体。

(3)交叉免疫:某些病原微生物具有与人体血细胞相似的抗原成分,当其侵入人体后会刺激机体产生交叉抗体,这些抗体在抗病原微生物的同时也会抗人体的血细胞,即相当于人体产生了抗自身血细胞的抗体。

2.溶血发生

(1)血管外溶血:自身血细胞抗体(主要是温型抗体)与红细胞(有时包括白细胞和血小板)结合,使抗体的Fc端构型发生变化,并同时激活少量补体使红细胞膜上黏附一定量的C3b/C4b,构型发生变化的Fc端及C3b/C4b分别与单核巨噬细胞上的Fc受体及C3b/C4b受体结合,最后导致红细胞被单核巨噬细胞吞噬,溶解,破坏;当破坏的红细胞量超过骨髓产生的红细胞量时,机体就发生贫血;当单核巨噬细胞释放出较多破坏红细胞的代谢产物~间接胆红素时,就会引起胆红素代谢紊乱,发生高胆红素血症(黄疸,血清间接胆红素增高,尿胆原或尿胆素增高,胆结石或胆囊炎,严重时甚至可发生“核黄疸”等);当此型溶血反复,长期发生时,单核巨噬细胞系统就会反应性增殖,出现肝,脾大,血管外溶血受以下3方面因素影响:

①自身抗体的种类:自身抗体分IgG,IgA和IgM3类,IgG又分IgG1,IgG2,IgG3和IgG4 4种亚型,发生血管外溶血的几率以IgG最高,IgA和IgM较低;IgG类中又以IgG1最多,其次是IgG3,IgG2和IgG4很少见,溶血的程度以IgM和IgG3型为重;溶血发生的主要部位,IgG和IgA型在脾脏,而IgM型在肝脏。

②红细胞膜上吸附的抗体数量:对于同一类型自身抗体来说,吸附在红细胞膜上的抗体愈多,红细胞愈易被单核巨噬细胞吞噬,发生溶血的程度愈重。

③红细胞膜是否同时被抗体和C3“致敏”:由于单核巨噬细胞膜上既有Fc受体,又有C3b/C4b受体,故当红细胞同时被抗体和C3“致敏”时,被吞噬,破坏的概率就大,发生溶血的程度较重。

(2)血管内溶血:某些自身红细胞抗体(主要为冷型抗体)在血管内与红细胞结合,引起红细胞凝集并同时结合,激活补体;补体直接破坏红细胞,进而引起血管内溶血,当溶血超过骨髓的代偿能力时,机体就会发生贫血,血管内溶血同时导致高游离血红蛋白血症:血浆游离血红蛋白(FHb)升高,结合珠蛋白(HP)降低,高铁血红素白蛋白升高,高铁血红素结合蛋白降低,高铁血红素结合珠蛋白-高铁血红素结合物增高,增多的FHb超过HP的结合能力时就会发生血红蛋白尿,含铁血黄素尿,出现尿潜血试验阳性和尿Rous试验阳性,反复发生血红蛋白尿还会引起机体缺铁,缺锌,并进一步加重贫血,被HP结合的FHb要在单核巨噬细胞内代谢分解,故也有可能引起黄疸和肝脾大,在血管内被抗体凝集的红细胞还会影响末梢循环,使皮肤出现雷诺现象等。

自身红细胞抗体的种类及滴度影响血管内溶血的程度,当冷抗体为冷凝集素时,多数激活全补体而导致血管内溶血,仅少数致敏红细胞不激活补体,当冷抗体为D-L(Do-nath-Landsteiner)抗体时,极易在低温下固定补体,37℃时激活全补体,发生较严重的血管内溶血,当然,对于同一种抗体来说,一般滴度高者溶血就重。

预防

妊娠合并自身免疫性溶血性贫血预防

预防措施主要有以下两个方面:

(1)本病的临床表现并无特异性,诊断主要依靠实验室检查,由于本病大多继发于其他疾病,故明确诊断后应继续寻找有无原发疾病如肿瘤,结缔组织疾病 等,才能达到治标治本的目的,才能使疾病真正得到治愈。所以要积极治疗原发病。治疗期间应遵嘱定时服药,特别长期服用激素的患者不可随意自行停药或减量, 否则会引起疾病加重及出现严重并发症。

(2)预防感染、避免或减少应用左旋或甲基多巴等药物。 

并发症

妊娠合并自身免疫性溶血性贫血并发症 并发症 休克

病情严重时可发并休克,心功能衰竭。

症状

妊娠合并自身免疫性溶血性贫血症状 常见症状 头昏 免疫性溶血 高热 黄疸 昏迷 呼吸困难 寒战 腹泻 休克 梅毒感染

1.该病临床表现多样化,轻重不一,一般起病缓慢,常表现为全身虚弱,头昏,以发热和溶血起病者较少见,急性型多见于小儿,但有时也见于成人,往往有病毒感染史,起病急骤,寒战,高热,腰痛,呕吐,腹泻,严重者可出现休克,神经系统表现有头痛,烦躁以至昏迷。

皮肤黏膜苍白及黄疸可见于1/3患者,半数以上患者有轻度至中度脾大,1/3患者有中度肝大,个别病例可有淋巴结肿大,一些较少见的临床表现有:呼吸困难,胃肠道不适,酱油色尿,心绞痛,心衰,水肿等。

2.分型 根据抗体作用于红细胞所需温度不同,可分为温抗体型和冷抗体型2种。

(1)温抗体型AIHA:温抗体一般在37℃时最活跃,主要是IgG,少数为IgM,按病因可分为特发性和继发性2种,继发性的原因包括恶性肿瘤,结缔组织疾病,病毒感染,低丙种球蛋白血症,溃疡性结肠炎,Rh阴性妇女妊娠Rh阳性胎儿,妊高征,卵巢皮样囊肿等。

(2)冷抗体型AIHA:冷抗体在20℃时作用最活跃,主要是IgM,凝集素性IgM多见于冷凝集素综合征,可直接在血循环发生红细胞凝集反应,冷凝集素综合征可继发于支原体肺炎及传染性单核细胞增多症,阵发性冷性血红蛋白尿可继发于病毒或梅毒感染。

检查

妊娠合并自身免疫性溶血性贫血的检查

AIHA的实验室检查常循此顺序进行:

确定是否贫血→是否溶血性贫血→是否AIHA→是原发性抑或继发性,主要检查包括一般检查和特殊检查2类。

1.一般检查

AIHA的一般检查主要用于确定被检查者是否贫血,是否溶血,有无自身免疫迹象或其他原发病,若被检查者是患AIHA,常有如下发现:

(1)血象:贫血或伴有血小板,白细胞数下降,网织红细胞计数升高(再障危象时可显著减低)。

(2)骨髓象:多呈增生性贫血(红系以中幼红为主)骨髓象;再障危象时可呈再生障碍性贫血的骨髓改变。

(3)血浆或血清:高血红蛋白血症和(或)高胆红素血症。

(4)尿:高尿胆原或高游离Hb或高含铁血黄素。

(5)免疫指标:丙种球蛋白量可升高,C3水平可下降,可出现抗“O”,血沉,类风湿因子,抗核抗体,抗DNA抗体等指标的异常。

(6)其他:包括心肺肝肾功能等检查,不同原发病可能在不同脏器有不同表现。

2.特异检查

特异检查用于确定被检查者是否有自身红细胞抗体,何类型抗体,抗体滴度多少,常做的特异检查有以下几种:

(1)直接Coombs试验:用于检测结合在红细胞膜上的不完全型温抗体,其原理是利用抗人球蛋白抗体结合致敏红细胞膜上的不完全型温抗体进而引起致敏红细胞凝集;通过改变抗人球蛋白抗体种类[抗IgG(IgG1,IgG2,IgG3,IgG4),抗C3,抗IgA,抗IgM]可鉴别温抗体的种类和亚型,当出现下述情况时,直接Coombs试验可呈假阴性:

①红细胞膜上结合的温抗体IgG分子数<500。

②红细胞未充分洗涤,使悬液内混有血清残存的非温抗体类球蛋白(中和了抗人球蛋白。

③某些温抗体与红细胞亲和力低,脱落入血浆内。

下述情况下Coombs试验可出现阳性:

①某些正常人由于感染等使红细胞被C3致敏。

②某些疾病(如肾炎,PNH等)使体内C3水平提高。

③红细胞C3受体结合循环免疫复合物。

④某些抗生素(如头孢菌素类)使红细胞非特异性地吸附血浆球蛋白。

(2)间接Coombs试验:用于检测血清中的游离温抗体,其原理是先将患者血清与红细胞在37℃下孵育,使血清中的抗体结合到红细胞上,然后加入抗人球蛋白,使结合了温抗体的红细胞通过与抗人球蛋白结合而凝集。

(3)冷凝集素试验:用于测定冷抗体患者血清中的冷凝集素,正常体温下,冷凝集素多呈游离状态,故需将含有冷凝集素的血清与患者红细胞或ABO血型相同的红细胞一起在4℃“冷却”(一般2h以上),此时血清中的冷凝集素就会与红细胞膜上的Ⅰ抗原结合,进而引起红细胞凝集;继之再给凝集的红细胞复温至37℃,此时由于冷凝集素又与红细胞解离遂使凝集的红细胞解凝,但不溶血,除了在冷凝集素型的AIHA患者可测及冷凝集素外,某些病毒感染,浆细胞病患者的血清也可出现冷凝集素试验阳性。

(4)当-兰试验(Donath-Landsteinertest):D-L试验用于检测D-L抗体,D-L抗体也存在于患者血清中,当将患者血清与自身红细胞和补体一起在4℃“冷却”30min时,会形成红细胞-抗体-补体复合物,再复温至37℃时则发生抗体激活补体,进而导致明显溶血。

(5)酶处理RBC凝集试验:有时血清中的游离抗体(可以是温抗体也可以是冷抗体)含量不高,用一般间接Coombs试验和冷抗体试验(凝集素试验和D-L试验)不能测及,此时,就需要做酶处理红细胞凝集试验,该试验的基本程序是先用蛋白水解酶(胰蛋白酶,木瓜蛋白酶,菠萝蛋白酶)水解红细胞表面唾液酸→减低红细胞Q电位→缩短红细胞之间距离,然后再做间接Coombs试验或冷抗体试验,这样可使敏感性提高2倍。

(6)自身红细胞抗体血型抗原特异性鉴定:为了增加AIHA患者不得不输血时的安全性,有必要了解自身红细胞抗体的血型抗原特异性,当抗体为温抗体时,可采用加热等方法使抗体与红细胞脱离(冷抗体无需),然后用不同已知血型抗原的红细胞与游离抗体结合(热孵育或冷却),再采用直接Coombs试验确定温抗体是否与红细胞结合,或直接观察冷抗体是否“冷凝热解”/“冷凝热溶”,最后根据与抗体发生反应的红细胞血型抗原确定抗体的血型抗原特异性,用此法测得:温抗体针对的主要血型抗原为Rh抗原,冷凝集素主要为I或i抗原,D-L抗体主要为P抗原,当AIHA患者必须输血时,应选用红细胞上缺乏相应特异抗原的供血员。

除上述试验外,尚有采用125I-葡萄球菌蛋白A,放射免疫和酶联免疫等测定抗体更敏感的实验方法,这些方法目前还不普及,但对减少所谓“Coombs试验阴性的AIHA”起重要作用。

根据病情临床表现,症状,体征选择做B超,心电图等检查。

诊断鉴别

妊娠合并自身免疫性溶血性贫血诊断鉴别

根据贫血,网织红细胞增多,直接抗人球蛋白试验阳性等表现,该病诊断并不困难,但应寻找引起本病的原发病。

与其他溶血性贫血鉴别如遗传性球型红细胞增多症,根据直接抗人球蛋白试验可进行鉴别。