Amyloidose og amyloid arthropathy

Introduktion

Introduktion til amyloidose og amyloid arthropathy

Amyloidose er en gruppe af kliniske syndromer forårsaget af en række forskellige årsager, ikke en klinisk uafhængig sygdom, men en gruppe af proteinaflejringssygdomme, der fremmes af vævsstruktur. Sygdommen blev først opdaget af Wirchow i 1854. I de sidste 20 år, da amyloidmaterialet blev ekstraheret fra væv fra patienter med forskellige sygdomme, blev de tilsvarende kemiske komponenter yderligere analyseret og forstået, og den diagnostiske hastighed blev også forbedret markant. Faktisk blev amyloidose Sygdommen er ikke ualmindelig i klinisk praksis. Det er kendetegnet ved afsætning af amyloide stoffer i blodkarvæggen og vævene og forårsager en række forskellige læsioner, hovedsageligt involverende hjerte, nyre, lever, milt, mave-tarm, ledmuskler og hud og andre organer og væv. Aflejring kan forekomme lokalt eller systemisk, og sygdomsforløbet kan være godartet eller ondartet. Aflejring af amyloid er ofte en delvis manifestation af underliggende tilstande, og tilstanden af ​​den tilknyttede tilstand kan være betændelse, autoimmune sygdomme, genetiske sygdomme og tumorer, hvis symptomer afhænger af placeringen og afsætningen af ​​den oprindelige sygdom og amyloidaflejringer.

Grundlæggende viden

Andelen af ​​sygdom: 0,0001% - 0,0003%

Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker

Infektionsmåde: ikke-smitsom

Komplikationer: kongestiv hjertesvigt, arytmi

patogen

Amyloidose og etiologi af amyloidledssygdom

Årsagen til afsætning af amyloid i blodkarvæggen og vævene er stadig uklar. Forskellige cytokiner, vækstfaktorer og relaterede inflammatoriske mediatorer kan spille en bestemt rolle Proteinaflejring forekommer hovedsageligt uden for cellen, hvilket forårsager vævsskade og funktion. forhindringer.

AL-amyloidose: Denne amyloid fibrin er afledt af den lette immunoglobulin-kæde, kaldet AL, med en molekylvægt på 500 til 2500 Dα, der normalt indeholder aminoterminalen og en del af den immunglobulin-variable region (V). Område (C) kan også være en komplet let kæde. Den lette kæde er hovedsageligt sammensat af type κ og λ. Det er kendetegnet ved primær eller amyloidose med multiple myelomer og makroglobulinæmi. Plasmacelleproliferation er meget åbenlyst, det er rapporteret i makrofage mononukleære celler, denne uge kan protein danne amyloid fibrin efter lysosom in vivo proteinlyase.

AA-amyloidose: Denne amyloidose er forårsaget af deponering af amyloider, kaldet AA-proteiner, i væv. AA-proteinet nedbrydes af en stor forløber, der kaldes serumstivelse. Protein A-relateret protein, forkortet som SAA, produceres uafhængigt af immunoglobulin.I det kroniske forløb produceres SAA for meget, hvilket overskrider kroppens evne til at nedbrydes, danne for meget AA-protein og afsætte i væv. SAA kan være Makrofager, monocytter og leukocytter syntetiseres og stimuleres af interleukin-6, interleukin-1 og tumor nekrose faktor, og AA-proteinaflejring danner sekundær amyloidose.

Senil amyloidose: Årsagen er uklar. Nylige data antyder, at disse fibrin kan transformeres fra forskellige vævsspecifikke proteiner, og deres struktur og antigenicitet er også forskellig fra andre amyloidproteiner.

Kronisk infektion (30%)

Inklusive tuberkulose, osteomyelitis, kronisk pyelonephritis, kronisk acne, bronchiectasis, lepromatøs spedalskhed, schistosomiasis osv.

Gigt (20%)

Reumatoid arthritis, ankyloserende spondylitis, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, dermatomyositis, segmental enteritis, ulcerøs colitis, Stell sygdom, immunoblastisk lymfadenopati, Behcets sygdom osv.

Ondartet tumor (15%)

Hodgkins sygdom, lymfosarkom, lungekræft, spiserørskræft, endetarmskræft, gastrisk kræft, retikulum sarkom, lymfocytisk sarkom, livmoderhalskræft, etc.

Andet (10%)

Narkotisk afhængighed, cystisk fibrose og periodisk neutropeni.

patogenese

1. Primær amyloidose: AL-amyloidprotein er den første biokemiske identifikation, som er den samme som den immunglobuline lette kæde (Bence-Jones-protein) variabel region. AL-amyloidose er den mest almindelige i USA. Systemisk amyloidose, associerede læsioner er plasmacellemyeloma (20%) og plasmacellediskrasi (80%), der involverer hud og subkutant væv, nerver, lever, milt, hjerte , nyre, lunge osv. Ifølge en retrospektiv analyse af en stor række tilfælde med AL-protein er omkring halvdelen af ​​dem forårsaget af træthed og vægttab De mest almindelige symptomer er perifert ødemer, åndedrætsbesvær, paræstesi, svimmelhed, hæshed. , purpura og knoglesmerter (normalt relateret til knogleskader i plasmacelle myelom), tidlig fysisk undersøgelse, ca. 1/3 tilfælde kan berøre leveren, og der er perifert ødem, efterfulgt af lige hypotension, purpura, gigantisk tunge (makroglossia ), milt tilgængelig, hudpapler, ecchymoser og lymfadenopati, kliniske tegn og symptomer på grund af infiltrering af amyloider i organer og væv og de resulterende funktionelle ændringer, såsom med nerverne Påvirket karpalt knogler Karpaltunnelsyndrom, perifer neuropati og finger / tå dysfunktion og sympatisk dysfunktion såsom gastrointestinal forstyrrelse forårsaget af ortostatisk hypotension, impotens, unormal sved og autonom nerveinddragelse; et andet eksempel er kongestivt hjerte Symptomer relateret til udmattelse, hovedsageligt højre hjertesvigt og restriktiv kardiomyopati, på grund af ventrikulær stivhed og tab af fleksibilitet, ventrikulær septal hypertrofi (multiple diskrete 3 ~ 5 mm høje ekko, pletter vises på to-dimensionel ekkokardiografi Typeændring), et lille antal udvidet kardiomyopati og venstre og højre ventrikelsvigt, begge med ledningsforstyrrelser, nyreinddragelse såsom proteinuri, typisk nefrotisk syndrom og progressiv nyresvigt, derudover på grund af små blodkar Amyloidens infiltrerende struktur er skrøbelige, og huden er let traumatisk, dvs. ekkymose og "pinch purpura".

2. Sekundær (AA) amyloidose: AA amyloidose er den anden systemiske amyloidose, årsagen er også proteinaflejring, men dens forløberprotein er en serumkomponent syntetiseret i leveren (serumstivelse Protein A) kan efter inflammatorisk stimulering stige med 100 til 200 gange Nogle monocyt / makrofagcytokiner, såsom interleukin-1 (IL-1), tumor nekrose faktor og IL-6 upregulerer levergen. Proteinekspression, sekundær amyloidose påvirker ofte leveren, milten, nyre; hjerteinddragelse er ikke så almindelig som primær amyloidose, neurologisk involvering er ekstremt sjælden, relaterede infektionssygdomme som osteomyelitis, tuberkulose, bronchiectasis Etc.; Ikke-infektiøse inflammatoriske læsioner såsom reumatoid arthritis, juvenil reumatoid arthritis, hård spondylitis i led, Crohns sygdom, familiel middelhavsfeber osv., Det er nødvendigt at nævne, at nyrelæsioner kan udvikle sig langsomt Støjt, men på grund af den stigende proteinuri, der til sidst fanget i det nefrotiske syndrom, som varede i 5 til 10 år, gik ind i den terminale nyresvigt. I Europa er nyreinddragelse den største dødsårsag hos unge reumatoid artritpatienter, men USA har endnu ikke gjort det En anden komplikation, der er relateret til denne komplikation, er, at AA kan absorberes i kroppen, som er kendetegnet ved en reduktion i lever / splenomegali eller en reduktion i proteinuri, men ingen definitiv behandling af dets underliggende basale læsioner. På grund af den familiære middelhavsfeber har colchicinbehandling opnået resultater, der kan reducere begyndelsen og udviklingen af ​​amyloidose, mindske proteinuri og forbedre nyrefunktionen hos nogle patienter. Derfor bør alle patienter med amyloidose være højtidelige. Overvej og udelukk muligheden for AA.

3. Familie (ATTR) amyloidose: ATTR amyloidose er den tredje systemiske amyloidose, der er belyst og vist sig at være forbundet med tilstedeværelsen af ​​et unormalt prealbumin i plasma, der normalt fungerer til at bære Thyroxin og retinol-bindende protein, senere benævnt transthyretin, transthyretin, oprindeligt defineret som autosomal dominerende perifer neuropati, fundet i middelaldrende og senaldrende Efter flere årtier med udvikling er der autonome nerver og forskellig organinddragelse, hovedsageligt hos portugisiske patienter.Mange kliniske syndromer, der findes i forskellige løb i Europa og USA, er forårsaget af transthyretin-genmutationer (> 50). Som et resultat er substitutionen af ​​aminosyren i dette transportmolekyle relateret til afsætningen af ​​forskellige amyloider i hjertet, tarmen og nyrerne. For nylig påpegede en rapport, at variantsekvensen transthyretin (isoleucin 122) Hos ældre sorte øges forsinket hjerteamyloidose.

4. Dialyserelateret (β2-mikroglobulin) amyloidose (Aβ2 M): De fleste patienter med langvarig hæmodialyse eller peritoneal dialyse i mere end 8 år udvikler denne type lokaliseret amyloidose, led og led. Omgivende knogler og karpaltunnellevæv har β-mikroglobulin amyloidaflejringer, patienter kan have reumatisk syndrom, såsom kronisk skuldersmerter og ømhed i subakromial sygdom, hævelse i håndled og knæ, seneskede hyperplasi af håndled extensor sen Udover røntgen-tegn på brusk erosion i karpalben, lårben og skinneben er patologiske brud på skinneben og lårben også rapporteret.

2-2-mikroglobulin er en ikke-kovalent linker af hovedkompleksmolekyler i klasse I-histokompatibilitet.Den findes i alle humane nukleare celler. Katabolismen afhænger af filtrering og udledning af normale nyrer, dialysepatienter og nyresygdom i slutstadiet. Hos patienter blev plasma β2-mikroglobulin-niveauer forhøjet, og konventionelle dialysemembraner fremstillet af celluloseacetat eller cuprophane lykkedes ikke effektivt at fjerne dette stof på grund af dårlig proteinklareringseffektivitet, og disse membraner inducerede også komplementaktivitet.

Og IL-1-produktion kan også fremme β2-mikroglobulin-aggregering, ß-protein (Alzheimers sygdom) amyloidose.

Alzheimers sygdom er den mest almindelige årsag til senil demens. Den findes hos ældre med 5% til 10 år. Den neuropatologiske undersøgelse af hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom viser: amygdala, hippocampus og frontale, temporale, parietale og andre almindelige nervefibre. Almindelige og senile plaques, ikke kun hos ældre, patienter med Alzheimers sygdom, meningeal og hjernebark, arterie med lille diameter og cellefri fortykning, konventionelle histologiske undersøgelsesteknikker viser: meningeale blodkar Det amorfe materiale i den centrale region af væggen og senescensen er den typiske farvningsegenskab for amyloid.De to amyloidaflejrings biokemiske egenskaber er blevet identificeret som et nyt protein på 40 aminosyrer (ß-protein), som er en slags Et meget større transmembrane glycoprotein kaldet "β-amyloid precursor protein" produceres ved hydrolyse af forstadieproteiner i visse typer af familiær Alzheimers sygdom. De enkelte mutationer er blevet erstattet af punktmutationer Nylige studier har fundet, at det meste af den forsinkede apolipoprotein E4 (ApoE4) -alleler hos patienter med sporadisk Alzheimers sygdom er stærkt forbundet med Ap-deposition i hjerne og cerebrovaskulære kar. Der er seksualitet, der tyder på, at deponering af beta-protein-amyloid i den cerebrale vaskulære væg er en vigtig årsag til ikke-traumatisk-hypertensiv cerebral blødning hos ældre.Det forekommer normalt i form af hjerneblødning, der påvirker cortex og subkortisk hvidt stof. Et familiært syndrom, der findes i en hollandsk klan, som fik nogle familiemedlemmer til at dø af hjerneblødning (arvelig cerebral blødning af hollandsk type og amyloidose) fra den fjerde til den femte, hvilket har vist sig at skyldes alanin i proteinet. Erstattet af.

5. Patologi: Amyloid er hovedsageligt et polysaccharidproteinkompleks, og dets vævsafsnit er amorft og ensartet eosinofilt stof under lysmikroskop Observeret med Kongo rødfarvningspolarisator, observeres specifik æblegrøn fluorescens under elektronmikroskop. Der ses to forskellige strukturer, hovedkomponenten er en fibril med en størrelse på ca. 10 nm, og den anden er et stavformet stof (P-komponent) med en femkantet hul form. De kemiske og fysiske egenskaber af sidstnævnte er konsistente i alle amyloidsygdomme. Fibrillerne er sammensat af polypeptidkæder, som generelt er modstandsdygtige over for proteolytisk fordøjelse og således danner amyloidaflejringer, der ødelægger eller erstatter normalt væv, som vist i figur 1A, B og C.

(1) Hjerte: Under mikroskopet aflejres amyloidaflejringer mellem myokardfibrene. Normalt er papillarmusklerne meget syge. Ledningssystemet kan også have de samme læsioner og fibrose. I koronararterierne og venerne er den ydre membran normalt deponeret med amyloid. Forårsager en smal lumen.

(2) Hud: Under lysmikroskopet blev epidermis tyndt, brystvorten blev udfladet, kollagenfiberbundtet var ødemark, og amyloidaflejringer blev observeret i det subkutane fedt, svedkirtler og talgkirtler.

(3) Nyre: Tidlige histologiske ændringer har nodulær eller diffus fortykning af den glomerulære kældermembran, massiv afsætning på kældermembranen i løbet af sygdommen, åbenbar tilslutning af det glomerulære rum og lejlighedsvis amyloid i medulla Beroligende kan der være glomerulær atrofi i det senere stadium.

(4) Nerve: Hos patienter med perifer neuropati, under lysmikroskopet, aflejres amyloidaflejringer diffust i den syge nerveskede. Nogle gange er nervefiberskeden også massiv, ledsaget af granulatlignende degenerering af nerveskeden, og nervefibrene forsvinder i det senere stadium.

(5) Andre: Amyloidaflejringer kan ses i andre væv. Læsionerne er normalt placeret omkring små blodkar og ekspanderer gradvist udad, når læsionen skrider frem.

Forebyggelse

Amyloidose og forebyggelse af amyloidledssygdom

1. Vær opmærksom på træning, øg kroppens evne til at modstå sygdom, ikke træthed, overdreven forbrug, holde op med at ryge og alkohol.

2. Tidlig påvisning og tidlig diagnose og tidlig behandling, etablere tillid til bekæmpelse af sygdom, overhold behandling.

Komplikation

Amyloidose og komplikationer af amyloidledssygdom Komplikationer kongestiv hjertesvigt arytmi

1. Amyloidaflejringer hovedsageligt i myocardium og ledningssystemet, hvilket fører til diastolisk dysfunktion, kongestiv hjertesvigt og arytmi, inklusive ledningsblok, atrial og ventrikulær takyarytmi, amyloidaflejring i det ventrikulære myocardium forårsager hjertestørrelse , constrictive pericarditis, amyloid cardiomyopathy.

2. De vigtigste komplikationer ved renal amyloidose er nefrotisk syndrom og nyresvigt.

3. Enkel tracheobronchial nodular amyloidose: kan have luftvejsblødning og (eller) obstruktion, diffus pulmonal parenkymal amyloidose: ofte forårsaget af alvorlig alveolær kapillærblokering.

4. Intestinal og colonic amyloidose kan forårsage diarré, forstoppelse, skiftende diarré og forstoppelse, tarmblødning, tarmobstruktion, tarmperforation og iskæmisk tarmnekrose.

5. Når autonom nerveinddragelse er forbundet, er det ofte forbundet med perifer neuropati, som kan kompliceres af unormal gastrointestinal motilitet, sfinkterdysfunktion, impotens, svedeforstyrrelse eller ortostatisk hypotension.

Symptom

Symptomer på amyloidose og amyloid arthritis almindelige symptomer leukopeni plaque valvular fortykkelse tarmblødning intestinal perforation forstoppelse alopecia areata

De kliniske manifestationer af amyloidose varierer meget, afhængigt af fordelingen af ​​amyloidvævsinfiltration og graden af ​​dysfunktion i de berørte organer.

1. Skaderne i forskellige systemer af amyloidose, hvad enten AL, AA eller andre former for amyloidose, infiltrering af amyloid i væv kan forårsage betydelig celleskade og organdysfunktion. Ifølge rapporter i litteraturen kan amyloidose være Inddraget i hjerte-, nyre-, lunge-, mave-tarmkanal, lever, bugspytkirtel, milt, nerver, endokrine kirtler, hud og led og andre organer eller systemer.

(1) amyloid kardiomyopati: hjerteinvolvering ses hos de fleste AL, et lille antal AA- og nogle ATTR-amyloidosepatienter, amyloidaflejringer hovedsageligt i myocardium og ledelsessystem, hvilket fører til diastolisk dysfunktion, kongestiv hjertesvigt og arytmi Inklusive ledningsblok, atrial og ventrikulær takyarytmi, amyloidaflejring i det ventrikulære myocardium forårsager hjertestørrelse, ventrikulær vægfortykning og ventrikulær nedsættelse (eller normal), hovedsageligt som en restriktiv kardiomyopati med diastolisk dysfunktion Dilateret kardiomyopati med unormal systolisk funktion er sjælden; ildfast kongestiv hjertesvigt kan være den første manifestation af AL-amyloidose, som er en af ​​de vigtigste dødsårsager. Endokardie, perikardie eller hjerteventil involvering er sjælden, del Patienter kan have perikardial tamponade, unormal ventilfunktion eller myokardiebrud, amyloid kan også deponere i koronararterierne, som normalt involverer de små hjertearterier, manifesteret som iskæmisk hjertesygdom, hos ældre patienter med uforklarlig hjertesygdom (især angina symptomer) Ikke indlysende), eller unge patienter med restriktiv kardiomyopati, skal være opmærksomme på udelukkelsen af ​​amyloid kardiomyopati.

Elektrokardiogramundersøgelse kan konstateres, at lemmer med lav spænding, forskellige arytmi, Q-bølge og ST-T-ændringer (som akut myokardieinfarkt) osv., Ekkokardiografi er den mest værdifulde ikke-invasive undersøgelse til diagnose af hjerteamyloidose, kan vises Ventrikulær vægfortykning, fortykning af interventrikulær septum og forbedret granulært glitrende ekko, sidstnævnte meget antydende amyloid kardiomyopati, Doppler-ultralyd kan bruges til at evaluere diastolisk funktion, indledende ventrikulær relaksationsforstyrrelse, senere Decelerationstiden er forkortet (<150ms), og til sidst er de konstriktive pericarditis-lignende ændringer til stede. Den venstre ventrikulære udsprøjtningsfraktion er for det meste normal, og det sene stadium kan reduceres. Andre abnormiteter inkluderer tykkelse og regurgitation af hjerteklappen, forstørrelse af atrialen og atriumvæggen (sjældent) er den kombinerede anvendelse af elektrokardiogram og ekkokardiografi den mest diagnostiske værdi. Intracardiac biopsi gennem intravenøst ​​kateter til histopatologisk undersøgelse er af stor betydning for diagnosen amyloid kardiomyopati.

(2) amyloid nefropati: nyrerne er et af de hyppigt invaderede steder med amyloid, renal amyloidose kan være den mest alvorlige manifestation og hovedårsag til død hos patienter med amyloidose, renal amyloidose i AL og AA (inklusive Amyloidose er almindelig ved behåret, familiel middelhavsfeber og kronisk intravenøs stofmisbrug. De vigtigste manifestationer af renal amyloidose er nefrotisk syndrom og nyresvigt. Proteinuri er meget almindeligt. I alvorlige tilfælde kan der være en stor mængde proteinuri (24 timers urinproteinkvantificering> 3,5 g kaldes "nefropatisk proteinuri"), 35% AL Og 50 amyloidosepatienter med nefrotisk syndrom, hæmaturi er relativt sjældent, men åbenlyst hæmaturi kan antyde lavere urinær amyloidinfiltration, pyuri og tubulær urin kan også forekomme, men ikke almindelig. Nyreventrombose er renal amyloidose Mere almindelige komplikationer, hypertension er sjælden, kronisk nyreinsufficiens er mere almindelig, og undertiden kan der forekomme akut nyreinsufficiens (multiple sekundære til hypovolæmi, hypotension, chok, blødning og andre komplikationer), uræmi Symptomerne er de sene manifestationer af renal amyloidose, men dialysebehandling kan stabilisere tilstanden, undertiden renal hypoglycæmi, kolesterol i nyresucces, renal tubulær acidose, Fanconi syndrom og anden renal tubular dysfunktion, unormal penis erektion og nyre Vaskulære abnormaliteter er også rapporteret. Prognosen for patienter med renal amyloidose er hovedsageligt relateret til serumkreatinin og urinproteinniveauer. Et betydeligt antal patienter med nyresvigt, der kræver dialyse, kombineret med adrenal amyloidose , hvilket fører til et fald i binyrefunktion.

Amyloidaflejringer hovedsageligt i glomerulær og renal arteriolar væg, kan også aflejres langs kældermembranen i nyretubulien eller afsættes omkring det lille rør, amyloidaflejring i glomerulus, hovedsageligt i mesangialområdet, subendothelial og øvre Subkutan og andre dele, et stort antal amyloidaflejringer kan forårsage glomerulær sklerose, nyrearteriestenose eller okklusion, tubulær atrofi, interstitiel fibrose og mononukleær celleinfiltration osv., Amyloidose af tidlig nyre, nyrerne øges eller Størrelsen er normal, og i tilfælde af avanceret nyresvigt er der en dobbelt nyreatrofi, og nyrebiopsivævsektioner for Kongo-rødfarvning er det vigtigste diagnostiske grundlag for renal amyloidose.

(3) Amyloidose i luftvejene: enhver del af luftvejene, inklusive nasopharynx, strubehoved, tracheobronchial træ og lunge, kan have amyloidose, som kan bruges som det eneste involverede system, dvs. den øvre luftvej og (eller Den fokale amyloidose i de nedre luftveje kan også være en del af systemisk amyloidose, ca. 20 og mest AL-amyloidose påvirker luftvejene, tracheobronchial og lunge kan være nodulære eller diffuse læsioner, kliniske symptomer afhænger af På stedet og omfanget af amyloidaflejring er generel fokal eller nodulær amyloidose godartet, ikke forbundet med systemisk amyloidose, og diffus amyloidose og primær systemisk (AL) stivelse I relation til ændringen er den langsigtede prognose dårlig.

På nuværende tidspunkt er der fem typer luftvejsamyloidose:

1 enkel tracheobronchial amyloidose: kan have luftvejsblødning og / eller obstruktion.

2 diffus bronkie-amyloid-infiltration: omfattende amucloidaflejring af submukosal kan forårsage dyspnø og episoder med hvæsende vejrtrækning, selvom de kliniske symptomer er tungere, men røntgenundersøgelse er generelt normal.

3 isolerede nodulære lunge-amyloidose: lungevæv kan have enkelte eller flere knuder, knuder indeholder kæmpe celler, de generelle symptomer er milde, prognosen er bedre, og knuderne kan fjernes for åbenlyse symptomer.

4 diffus pulmonal parenkymal amyloidose: almindelig ved primær systemisk (AL) amyloidose, for det meste forbundet med hjerteangreb, et stort antal amyloidaflejringer i det alveolære septum, alvorlige symptomer, dårlig prognose, ofte på grund af alvorlige alveolære kapillærer Blokering forårsager død.

5Hilar adenopati: mindre almindelig, andre manifestationer inkluderer pleural effusion, membran svaghed, pulmonal hypertension og ensomme mediastinale masser.

(4) Amyloidose i fordøjelsessystemet: Gastrointestinal involvering er almindelig i alle former for amyloidose, og amyloidose kan forekomme i enhver del af fordøjelsessystemet, inklusive tunge, tandkød, spiserør, mave-tarm og lever.

Kæmpetunge, tyggegummifortykkelse er ret almindelig i undersøgelsen af ​​kroppen, den kæmpetunge beder ofte primær (AL) amyloidose, forekomsten er ca. 10%, det kan være dens første ydeevne, den kæmpetunge kan påvirke indtagelse og vejrtrækning, selv i alvorlige tilfælde kan føre til alvorlige Obstruktiv apnø kræver kontinuerlig positiv næsestrykventilation eller tracheotomi, og esophageal amyloidose kan forårsage øsofageal hævelse og peristaltisk stivhed.

Gastrisk amyloidose kan forårsage unormal gastrisk motilitet, blødning, kvalme, opkast, pylorobstruktion, mavesyremangel og vitamin B12-mangel. Nogle gange ser det ud som mavekræft. X-undersøgelse viser ingen specificitet, og gastroskopieresultater har ofte en større diagnose. Betydning, diagnose afhænger af resultaterne af Congo rød farvning af biopsi vævsektioner.

Amyloidose i tyndtarmen og tyktarmen kan forårsage diarré, forstoppelse, skiftende diarré og forstoppelse, tarmblødning, tarmobstruktion, tarmperforation og iskæmisk tarmnekrose, osv., Vitamin B12-mangel, malabsorptionssyndrom og protein-tabende enteropati. Amyloidaflejring er mere almindelig i tarmslimhinden og vaskulær plexus.Rektal amyloidose er også almindelig Ud over den direkte afsætning af amyloidprotein er autonom neuropati også en vigtig faktor, der forårsager gastrointestinal dyskinesi.

Leveramyloidose er meget almindelig. Faktisk er alle patienter med AA-amyloidose såvel som de fleste patienter med AL-amyloidose leverinddragelse. Leveramyloidose er hovedsageligt kendetegnet ved hepatomegali, portalhypertension, intrahepatisk kolestase og leverfunktion. Ufuldstændig dysplasi, leverforstørrelse kan være unormalt signifikant, ofte ikke parallel med graden af ​​leverfunktionsenzym abnormaliteter, serum alkalisk fosfatase og transaminase kan øges lidt, og hyperbilirubinæmi er ikke almindeligt, når først gulsot vises Dårlig prognose, milt amyloidose kan forårsage splenomegaly, normalt asymptomatisk; kliniske manifestationer af hypersplenisme (såsom leukopeni, thrombocytopeni), faktisk er perifert blod almindeligt, Hao-uge corpuscle, hvilket antyder funktionel miltmangel På grund af en stor mængde amyloidaflejring forårsaget af signifikant hævelse i leveren og milten kan individuelle patienter have spontan leverruptur eller miltebrud, hvilket kræver kirurgisk nødsituation.

Gingival, tunge eller rektal slimhindebiopsi er en af ​​de ofte anvendte metoder til diagnose af amyloidose, og leverbiopsi er relativt sjælden ved diagnosen amyloidose.

(5) Amyloidose i nervesystemet: Efter at den perifere nerve er infiltreret af amyloid, kan der være sensoriske forstyrrelser, svaghed i lemmer og smertefri mavesår, manifesteres normalt som ekstremiteter, symmetri, progressiv sensorimotorisk neuropati, sensoriske nerver Påvirkede, nedre lemmer er mere almindelige og mere alvorlige end øvre lemmer, autonome nerver kan også påvirkes, ofte forbundet med perifer neuropati, manifesteret som unormal gastrointestinal motilitet, sfinkterdysfunktion, impotens, svedforstyrrelse eller kropsholdning Seksuel hypotension osv. Klinisk ligner amyloidneuropati som diabetisk neuropati Kranial neuropati er sjælden Rygmarvets rødder, sympatiske ganglier, hjerne og andre dele kan også infiltreres. Symptomer, tegn og cerebrospinalvæsker er til stede. Biokemisk synligt protein og / eller IgG-lys, moderat forhøjet, EMG-undersøgelse, synlig neurogen skade, diagnosen perifer nerveamyloidose afhænger af sacral nervebiopsi, i små myeliniserede fibre og umyelinerede fibre, almindelige Ved aksonal degeneration ses perifer neuropati hos 20% til 35% AL- og 2 amyloidosepatienter, svære perifere nerver og autonom neuropati er familiær amyloid Neuropati (fremragende præstation attra, Gel, Aapo-A1 s.

Karpaltunnelsyndrom er almindeligt ved AL-, A2-M- og ATTR-amyloidose og er ikke forbundet med AA-amyloidose. Karpaltunnelsyndrom forårsages af amyloidaflejring i ledbåndet, hvilket resulterer i komprimering af den median nerv og utilstrækkelig blodforsyning til håndarterien. Brug for operation.

(6) hudamyloidose: mere end 50% af patienterne med AL- eller AA-amyloidose har amyloidaflejringer i huden, uanset om der er åbenlyse hudlæsioner i klinikken, hudlæsioner findes hovedsageligt i ansigt og bagagerum, hovedsageligt med hudvækst Tykke, hævede, "vokslignende", purpura, plak, blemmer, hyperpigmentering, knuder og hærdede papularlignende forandringer, som undertiden ligner sklerodermi eller slimhindem; hæmoragiske blemmer, mosede læsioner, Negle atrofi, brystlæsioner, hårtab og alopecia areata er også rapporteret Amyloidaflejring under de små blodkar i huden og slimhinderne kan føre til øget kapillær skrøbelighed og hudslimhindeblødning. Spontan periorbital sputum forårsager typisk "tennisblick" (racoon øjne) ændrer sig, hvilket ofte antyder AL-amyloidose.

Amyloidprotein aflejres hovedsageligt i dermis og subkutan blodkarvæg, ofte involverende hudtilhæng. Lokal hudamyloidose har hovedsageligt to typer mosede og nodulære typer. Mossy amyloidose er mere almindelig hos middelaldrende og ældre. Prædiliceringsstedet er De nedre ekstremiteter og balder er kendetegnet ved en kontinuerlig papule-lignende ændring, der ligner mos. Hudbiopsi viser en lille mængde eller spredte amyloidaflejringer i dermal papilla, og lokal hyperkeratose observeres også. Nodular amyloidosis er mere i lemmer, bagagerum, På ansigtet eller i glans har enkelte eller flere knuder eller masser, brun eller gylden gul, nogle gange med blødningstendens, hudbiopsisk synlig dermis, subkutant væv og blodkarvæg mange amyloidaflejringer.

(7) amyloid ledssygdom: forskellige former for amyloidose kan påvirke leddene, især AL og Aβ2M amyloidose er let at fremstå.

AL-amyloidose påvirker hovedsageligt skulder-, håndleds-, knæ- og interphalangeale led mv., Kan have morgenstivhed, bløddens hævelse omkring leddene, ømhed og begrænset mobilitet, ligner undertiden reumatoid arthritis, og mere end halvdelen af ​​patienterne kan se subkutan Knuder, nogle patienter kan have karpaltunnelsyndrom og / eller "skulderpude-tegn", amyloid kan også deponeres i knoglemuskler, udvikle muskelhypertrofi eller myopati, massiv amyloidinfiltrering af knogler Kan forårsage osteolytiske læsioner, hvilket kan føre til patologiske brud.

De vigtigste manifestationer af Aβ2M amyloidose inkluderer karpaltunnelsyndrom, ledeffusion, begrænset ledaktivitet, spondyloarthropathy og cystisk knogledestruktion.

Slidgigt, deposition af calciumpyrophosphat og forkalkning af intervertebral disk kan også være forbundet med artikulær amyloidose.

(8) Endokrin kirtel amyloidose: AL og AA amyloidose kan forårsage strukturel skade og dysfunktion af endokrine kirtler Adrenal amyloid dysfunktion er ikke ualmindelig i de senere år, ofte ledsaget af renal amyloidose. I milde tilfælde kan træthed, anoreksi, hyperpigmentering og hypotension forekomme i Addison-krisen. Det rapporteres, at en gruppe på 22 patienter med renal amyloidose (AL12, AA10), 13 patienter med klinisk undersøgelse Adrenal dysfunktion blev bekræftet på laboratoriet eller patologien, hvoraf 2 døde af Addison-krisen. Patienter med skjoldbruskkirtelamyloidose kan have tør hud, anorexi, træthed, forkølelse, forstoppelse, bradykardi osv. Nogle kan være ledsaget af ødemproteinurie, og testikulær amyloidose kan vise tegn på seksuel dysfunktion.

2. Kliniske træk ved forskellige typer amyloidose

(1) AL-amyloidose: AL-amyloidose inkluderer primær og myelomassocieret amyloidose Primær amyloidose er et ret almindeligt klinisk syndrom, normalt ledsaget af unormal spredning og immunitet af plasmaceller. Unormaliteten i globulin eller dets beslægtede stoffer, amyloidaflejringerne er for det meste immunoglobulin-lette kæder, og dets patogenese er generelt ikke relateret til infektiøse, inflammatoriske, neoplastiske eller familiære sygdomme.

Primær amyloidose forekommer for det meste i middelalder og alderdom, og gennemsnitsalderen for begyndelse er omkring 60 år. De vigtigste kliniske træk er:

1 kæmpe tunge;

2 ikke-thrombocytopenisk purpura;

3 typer reumatoid arthritis;

4 restriktiv kardiomyopati;

5 nefrotisk syndrom;

6 karpaltunnelsyndrom;

7 sensation, motion og autonom dysfunktion;

8 hæmoragisk kvalitet, ofte forbundet med erhvervede faktor X-defekter;

9 monoklonal immunglobulin eller let kæde forekommer i serum eller urin, hvoraf λ let kæde er dominerende.

6% til 15% af patienter med multiple myelomer har amyloidose.Denne amyloidose er forbundet med overdreven afsætning af let kæde i væv, og kappa let kæde er mere almindelig.

(2) AA-amyloidose: AA-amyloidose, også kendt som sekundær systemisk amyloidose eller reaktiv amyloidose, er den mest almindelige systemiske amyloidose, og dens årsag er hovedsageligt langtidsinfektion (såsom spedalskhed, Osteomyelitis, tuberkulose) eller ikke-infektiøs (såsom reumatoid arthritis, familiær middelhavsfeber) inflammation og et lille antal tumorer.

I udviklingslande forekommer AA-amyloidose efter ubehandlet langtidsinfektion med tuberkulose, spedalskhed (især spedalskhed) ledsaget af amyloidose, men forekomsten varierer meget fra land til land. Ifølge rapporter er omkring 3/4 (150/200) af den sekundære amyloidose i Indien forårsaget af tuberkulose, mens Nordamerika sjældent er forårsaget af tuberkulose.Tumor-spedalskhed med amyloidose forekommer hovedsageligt i Afrika, Indien, Sydøstasien. I Sydamerika og andre steder er forekomsten 3% til 33%, kronisk osteomyelitis, bronchiectasis, cystisk fibrose, kronisk pyelonephritis, hæmorroider, syfilis, diacetal morfin (heroin) misbrugere, paraplegia med infektion, kronisk leversygdom Kronisk bakteriedysenteri, subakut infektiv endocarditis, kronisk empyem, schistosomiasis og andre kroniske infektioner kan også være forbundet med sekundær amyloidose.

I mange lande, inklusive udviklede lande i Europa og Amerika, er forekomsten af ​​kroniske infektioner såsom tuberkulose og spedalskhed faldet markant. AA-amyloidose er hovedsageligt forårsaget af kroniske reumatiske sygdomme, hvori reumatoid arthritis er den mest almindelige, juvenil kronisk arthritis. Ankyloserende spondylitis og anden almindelig, anden, såsom Wright-syndrom, psoriasisartrit, Behcets sygdom, nodular polyarteritis, Sjogren's syndrom, polymyositis, dermatomyositis , scleroderma, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsygdom og Wipple syndrom kan også være forbundet med sekundær amyloidose. Udenlandske obduktionsresultater antyder, at næsten 25% af RA-patienter har amyloidaflejringer, graden af ​​læsioner og Alvorligheden af ​​RA er relateret til sygdomsforløbet. Undersøgelser har antydet, at AA-amyloidose er den mest almindelige årsag til nefrotisk syndrom hos RA-patienter. Mindst 10% af dødsfaldene hos RA-patienter er forårsaget af amyloidose.

AA-amyloidose er klinisk involveret i flere systemer med de mest fremtrædende nyrelæsioner, nefrotisk syndrom, nyresvigt og renal tubulær dysfunktion; gastrointestinal involvering, hepatomegali, splenomegali og autonom neuropati; perifer neuropati Og kardiomyopati er sjælden, AA-amyloidose skrider frem langsomt, og overlevelsen overstiger normalt 10 år.

Det har vist sig, at AA-amyloidose er forbundet med nogle tumorer, hovedsageligt ved nyrecancer og Hodgkins sygdom, og atrialt myxom er sjældent.

AA-amyloidose kan også forekomme hos familiær middelhavsfeber (FMF) -patienter, FMF er autosomal recessiv, det vigtigste påvirkede område er Middelhavskysten og Mellemøsten, er en cyklisk febersygdom med serosit, arthritis Og udslæt, forekomsten af ​​amyloidose hos forskellige etniske FMF-patienter er også forskellig, i gennemsnit 20,3%, den højeste forekomst af jøder (32,3%), hovedsageligt nyresygdom, proteinuri, nefrotisk syndrom, colchicin Behandling kan reducere hyppigheden og sværhedsgraden af ​​feberepisoder.

Derudover kan AA-amyloidose også forekomme hos patienter med Mlmkle-Wells-syndrom, en arvelig periodisk febersygdom, der er kendetegnet ved nyreskade, døvhed, urticaria og feber.

(3) ATTR-amyloidose: ATTR-amyloidose inkluderer mest familiær amyloidose og senil systemisk amyloidose, og er også en systemisk sygdom, der kan påvirke det omgivende og autonome nervesystem, hjerte og mave-tarmkanal, Det ligner meget AL-amyloidose, men i modsætning til AL-amyloidose er nyreskader sjældne som dens vigtigste træk.

ATTR-amyloidose kan forekomme i både variant (punktmutation) TTR og normale TTR-molekylstrukturer. Varianten TTR er forbundet med de fleste (mere end 50%) familiær (arvelig) amyloidose, autosomal dominerende, normalt involverende Hjertet og / eller perifere nerver, størstedelen af ​​patienterne i 30 til 70 år gamle, kliniske forløb når ofte 5 til 15 år, og gradvist skrider frem, den normale sekvens af TTR-dannet amyloid ofte deponeret i ventrikel, mave-tarmkanal, håndledsbånd Organer er mere almindelige hos ældre. Derudover er ikke alle varianter af TTR forbundet med amyloidose. Fra juni 1999 er der fundet 71 forskellige amyloidvarianter i 55 af de 127 aminosyre-TTR-molekyler. Relaterede aminosyresubstitutioner.

Familie-amyloidosesyndrom forårsaget af forskellige TTR-mutationer har ofte forskellige påvirkede organer og kliniske manifestationer.Specifikke TTR-mutationer har ofte deres specifikke kliniske fænotyper, som kan opdeles i neuropati og myocardiale læsioner. Primær, blandet neuropati og myokardielle læsioner, karpaltunnelsyndrom.

Neuroamyloidosis syndrom: tidligere kendt som familiær amyloidosis polyneuropati (FAP) type I, kendetegnet ved fremtrædende perifer og autonom neuropati, der involverer hjerte, mave-tarmkanal og glasagtig, klinisk progressiv Perifer neuropati, mere almindelig i de nedre ekstremiteter, med temperatur- og smertetab; fremtrædende autonome og mave-tarmkanaler, ortostatisk hypotension, impotens, nedsat sved, diarré og forstoppelse; kan have forskellige grader af hjerte- og nyreskade Under sygdomsprogression forekommer proteinuria, nyresvigt, kranial nerveinddragelse, nedsat spytudskillelse, kæmpetunge, struma og neurologisk knæ- eller ankelskade; synsnedsættelse (ufuldstændige pupillekanter, glasagtig opacitet og dårlig lysrefleks) Det er også rapporteret, at den tidligst opdagede og mest almindelige variant TTR er TTRMetl30, dvs. prolinen i position 30 er erstattet af methionin, og befolkningen i det nordlige Portugal, Japan og det nordlige Sverige er 30 til 50 år gammel.

Blandet neuropati og kardiomyopati: Disse TTR-varianter er kendetegnet ved både neuropati (autonom neuropati) og kardiomyopati. Patienter dør ofte af hjerteskade, og TTR-alanin (TTR-Ala) er en af ​​de forskellige TTR'er. De irske efterkommere, der først mødtes i West Virginia, er ret almindelige i Nordirland og påvirker 1% af befolkningen.

Karpaltunnelsyndrom: Nogle TTR-mutationer er kendetegnet ved karpaltunnelsyntese, glasagtig opacitet er almindelig, og kardiomyopati er ofte dødsårsagen. Først set i den indiske delstat Indiana var TTR TTR Ser84, dvs. 84 isoleucin var Alkalisk substitution; andre mutationstyper (såsom TTR His58) er også rapporteret.

Myokardielle læsioner: En speciel gruppe af TTR-mutationer er kendetegnet ved familiel kardiomyopati uden neuropati. TTR ILE122 (isoleucin erstatter 122 prolin) findes hos 3% til 4% afroamerikanere; TTR Met111 findes i Danskerne har rapporteret.

Ældre (> 70 år) har ofte en lille mængde amyloidaflejringer i hjernen, hjertet, aorta og bugspytkirtlen Den senile systemiske amyloidose påvirkes hovedsageligt af hjertet og kan også involvere lungerne og blodkarene. Den ventrikulære TTR-deposition ses hos 10%. ~ 25% af ældre over 80 år, amyloidproteinet er den normale sekvens TTR eller variant TTR (TTR Ile122), ældre har myokardie-amyloidose og kongestiv hjertesvigt, bør være opmærksom på at skelne mellem ATTR (median overlevelse i 5 år) ) og AL (median overlevelsesperiode på 6 måneder) er prognosen for de to forskellige.

(4) A2-M-amyloidose: A-2-M-amyloidose, også kendt som hæmodialyserelateret amyloidose, ses hovedsageligt hos patienter med nyresvigt, der har gennemgået hæmodialyse i lang tid. Sygdommen kan forekomme så tidligt som 5 år efter dialyse. Forekomsten på 10 år steg til 20%, 30% til 50% på 15 år, og 80% til 100% af patienterne udviklede Aβ2 M amyloidose under dialyse i 20 år; det er rapporteret, at der er rapporteret om kronisk peritoneal dialyse og ikke-dialysebehandling. Aβ2 M amyloidose kan også forekomme hos patienter med nyresvigt.

Aβ2M amyloidose involverer hovedsageligt synovium, klinisk karakteriseret ved knogle- og leddsymptomer, herunder karpaltunnelsyndrom, vedvarende ledningseffusion, spondyloarthropathy og cystiske ændringer i knoglen. Karpaltunnelsyndrom er normalt den første episode af denne sygdom. Ydeevne, kontinuerlig ledningseffusion kan ses hos 50% af patienterne, der får dialyse i mere end 12 år, bilaterale led (skuldre, knæ, håndled og hofter) er mere almindelige; synovialvæske er ikke-inflammatorisk, Congo-rød farvning kan findes i β2 mikrosfærer Proteinamyloidaflejringer, spondyloarthropathy kan have ødelæggelse af skiver og paravertebrale erosionslæsioner, cystiske forandringer i lårbenshovedet, acetabulum, humerus, humerus, rygsøjle og karpal knogle kan undertiden føre til patologiske frakturer, visceral β2 mikroglobulin Mindre afsætning, mave-tarmkanal, hjerte, lever, lunge, prostata, binyrerne, tungen, senen og subkutant væv i balderne kan også indgå, nyretransplantation er en effektiv forebyggelse og behandling.

(5) Andre typer amyloidose:

1 Anden familiær (arvelig) amyloidose: AApo-Al amyloidose, også kendt som type III neuroamyloidose (England / Grange / Irsk), blev først opdaget i England og andre områder, hovedsageligt som perifer neuropati med nedre ekstremitet (Psykisk sensorisk forstyrrelse), åbenlys nyreskade og tolvfingertarmsår osv., AGel amyloidose, også kendt som type II neuroamyloidose (finsk type), først fundet hos finske patienter med progressiv kranial neuropati, hornhinde Kendetegnet ved skader og hudændringer, AFib og ALys amyloider bliver familiær autosomal genetisk amyloidose, hovedsageligt involverende nyrerne, uden neuropati.

2 amyloidose i centralnervesystemet: amyloidose i det centrale nervesystem, herunder: ACys amyloidose, også kendt som arvelig cerebral blødning med amyloidosis (islandsk); Aβ-amyloidose, inklusive arvelig cerebral blødning Med amyloidose (hollandsk type), Alzheimers sygdom og Downs syndrom; APrp-amyloidose, herunder Creutzfeldt-Jakob-sygdom (CJD), Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) sygdom, dødelig familiær søvnløshed (FFI), gal ko-sygdom (bovin spongiform encephalopati), Creut-sygdom og scrapie.

3 hornhinden amyloidose: inklusive AGel, Aker og ALac amyloidose, alt autosomalt dominerende arv.

4 andre fokale amyloidose: 4 peptidhormoner er identificeret som vævsspecifik forløber amyloidforløberproteiner: AANF i isoleret atrial amyloidose; ACal i medullær skjoldbruskkirtelkarcinom; AIAPP hos ældre Øerne kan være involveret i patogenesen af ​​type 2-diabetes; APro kommer til hypofyse-adenomer, og Aker er begrænset til huden (figur 5).

Derudover kan immunoglobulin-lette kæder (κ eller λ) også deponeres lokalt i organerne Focal AL-amyloidose er almindelig i luftvejene og lungerne, den nedre urinvej, huden, mediastinum og den bageste bukhule.

Perifer neuropati forekommer hos 25% til 31% af patienter med AL, men er sjælden hos AA-patienter. Inddragelse af knogler i knogler kan også forekomme i primær og sekundær amyloidose. Fælles deponering af amyloid ligner ofte RA. De kliniske manifestationer, obduktion fandt, at der kan være amyloidaflejring i alle led, AL amyloidose forårsaget af ledssygdom er subakut, progressiv, i det væsentlige den samme, det fælles påvirkede led har skuldre, Håndled, knæ, MCP og PIP, led er kun svagt ømme, med mild morgenstivhed. CTS er almindeligt hos patienter med B2M-sygdom, som er direkte relateret til varigheden af ​​hæmodialyse. Subkutane knuder findes i 60% af tilfældene. AL-amyloidose kan være forbundet med hævelse af blødt væv og synovial afsætning.I op til 75% af tilfældene involverer "skulderpude" -tegnet amyloidaflejring af ankelleddet i skinnebenet, og volar fascia kan blive nodulær og smertefuld. Sammentrækning og svækkelse og fortykning, muskler kan også producere pseudohypertrofi på grund af svaghed og smerte Perifer arthritis i scapula-leddet forekommer i synovialt væv og subakromialt slim, svarende til rive eller vedhæftning af rotatoren Sækken, dialyse i 8 år, patienter udvikler ofte bilateral udstråling, knæ- og skulderudstråling forekommer ofte, ledkapselskader, der indeholder amyloidaflejringer, forekommer i DRA-sygdom, som normalt involverer slutningen af ​​lange knogler for at gøre det let at sprække .

Læsionen begynder at forekomme symmetrisk foran kalvets skinneben. Efter at den forreste arm strækker ryggen og låret, bliver det tidlige udslæt en nålformet papule efter den nåleformede brune udslæt, gradvist stigende til en sojabønne størrelse, halvkugleformet, konisk eller mere. Vinklede papler, der kan være brune, gule, rødlige eller normale hudfarver, udslæt er hårdt, overfladen kan være voksagtig som havet, der kan være lidt skællende, eller keratiniseret grov, tidlig udslæt er spredt, senere tæt integreret, men ofte ikke Fusion, kalve og rygudslæt, der ofte er arrangeret i en perle-lignende form langs huden, hvilket har en diagnostisk værdi.Den centrale læsion kan danne store plakklignende hyperplasi eller mosede pletter, som kan ses med pigmentering og ar, ingen udstråling og voldsom kløe. Kløe kan også foregå med hudlæsioner i 1 til 2 måneder. Der er ingen systemiske symptomer. Sygdommen er hovedsageligt hos unge og middelaldrende mennesker. Den forekommer hos middelaldrende mennesker. Når udslettet synes ekstremt vanskeligt at forsvinde, kan sygdomsforløbet variere fra flere år til flere årtier.

Undersøge

Undersøgelse af amyloidose og amyloid arthropati

1. Blodrutine og erytrocytsedimentationsrate: Sekundær amyloidose varierer med den primære sygdom, kan have mild anæmi, øget antal hvide blodlegemer, øget erytrocytsedimentationsrate, ingen unormale ændringer i primære og familiære typer, sekundært med plasmacellesygdomme Det kan ses, at der er bundning af røde blodlegemer i det omgivende blod.

2. Urinrutine: Der er proteinuria, hvide blodlegemer, røde blodlegemer eller støbninger hos patienter med nyresygdom.

3. Immunologisk undersøgelse: Blod- og urinproteinelektroforese og serumimmunoglobulin-kvantitativ bestemmelse, hvis opdagelsen af ​​specielt immunglobulin, er af stor betydning for diagnosen AL-amyloidose.

4. Elektrokardiogram: Patienter med hjertesygdomme kan ses med lavspænding, hjerteinfarktlignende ændringer, atrieflimmer, atrioventrikulær blok, sygt sinus-syndrom.

5. Røntgenundersøgelse: Denne sygdom involverer ofte multiple symmetri, der involverer leddet, som er kendetegnet ved blødt vævsmasse på ledstedet. Knoglen nær ledenden kan udvise osteolytiske ændringer, og der kan være lokal nekrose. Knoglen kan være lokaliseret nekrose, den artikulære overflade er fladet ud, og knoglen er tæt. Når hoften er involveret, er røntgenudseendet som avaskulær nekrose i lårhovedet, kanten er klar, der er ingen hærdet kant, og der er ingen død knogledannelse eller periosteum. Respons, når vertebrallegemet er begyndt, kan omfattende osteoporose og cystisk knogledestruktion forekomme, og keglekomprimeringen kan være kileformet svarende til myelomændringer.

6. Ultrastrukturundersøgelse af amyloid: Under elektronmikroskopet er amyloiden en ikke-forgrenet hård fiber med diameter (70-90) × 10-10 m, og hver fiber kan være 2 ~ 5 fine grene (25-30) × 10 -10m er arrangeret parallelt omkring fiberens lange akse, hovedsageligt aflejret uden for cellen, og de afsatte fibriller adskilles og analyseres ved røntgenstrålediffraktion for at have en karakteristisk β-arkdannelse.

Diagnose

Diagnose og differentiering af amyloidose og amyloidledssygdom

Diagnostiske kriterier

De kliniske manifestationer af denne sygdom er komplekse og varierende, og det er vanskeligt at identificere tidligt, og ofte er der flere systemer beskadiget For korrekt at diagnosticere er det nødvendigt at forstå de kliniske manifestationer.

1. Kliniske manifestationer

(1) AL-amyloidose: systemisk involvering, inklusive sekundær til plasmacellesygdom og primære undertyper, den tidligere alder af debut og plasmacellesygdom er den samme, sidstnævnte er mere end 40 år gammel, begge begynder均以男性为多,除有浆细胞病的特征外,最常见的全身症状有疲劳,消瘦,感觉异常,昏眩及声音改变,是本病常见的早期症状,早期体征有踝部水肿,紫斑,肝脾肿大,约1/5的病人有巨舌,伴颌下结构肿胀,齿龈增生和舌硬化,受累的器官系统如下:

①心血管病变有以下表现:

A.充血性心力衰竭:是本病常见的表现,可见于半数病人,呈慢性进行性心脏扩大,但显著扩大者少见,对治疗反应不良,可对洋地黄敏感而猝死,约1/3病人有心绞痛。

B.限制性心肌病:出现心肌僵硬,心肌舒张不良,主要表现右心衰竭,周围水肿明显。

C.心律失常及直立性低血压。

②呼吸系统表现:由肺泡隔及肺血管淀粉样变性引起,症状有咳嗽,气喘,各级支气管受累严重时,可发生呼吸衰竭,喉部病变症状酷似喉癌,可引起声音嘶哑。

③消化系统表现:本病易累及消化道,但往往无症状,病变广泛时可引起胃肠功能紊乱,不完全性幽门梗阻,胃癌样特征,食管梗阻,假性肠梗阻,消化道出血,肠穿孔,肠梗死及腹泻等,结肠病变可出现溃疡性结肠炎样或结肠癌样症状,个别病人则以吸收不良和腹水为主要表现,多数病人都有腹胀,腹痛,腹泻,便秘等非特异性症状,半数病人有肝大,早期肝功能仅有轻度改变,后期可出现肝内胆汁淤积症,并引起进行性加重的黄疸。

④神经系统表现:约1/5的病人有周围神经病变,通常为肢端对称性进行性发展,开始为感觉神经障碍,以麻木为主,其次为感觉异常,也可有感觉缺失,痛温感障碍较振动,位置感觉障碍发生为早,下肢受累较上肢为早,故早期常发生下肢感觉分离,运动神经也可发生病变,引起肌力下降,腱反射低下,下肢萎缩,运动神经麻痹和腕管综合征等,自主神经受累主要表现为直立性低血压,顽固性腹泻,其次为眩晕或晕厥,直肠和膀胱功能障碍,无汗及男性阳萎。

⑤内分泌及骨关节病变:甲状腺受累可引起腺体明显肿大,病变波及垂体可造成垂体功能不全,淀粉样物质侵害关节旁结构,可引起类似类风湿关节炎的特征,表现晨僵,关节软组织肿胀,触痛,活动受限等,主要累及肩,腕,膝及指关节等部位,也可引起溶骨性改变及病理性骨折,骨骼肌受损可引起肌无力或假性肌肥大,缺血性肌病。

⑥血液学改变:主要表现为出血,这与凝血因子X缺乏,依赖维生素K的凝血因子Ⅸ,Ⅶ,Ⅱ活性增加,纤溶亢进及血管内凝血有关,这些凝血因子均受血中淀粉样蛋白的影响,出血最常表现为皮肤紫斑,多位于面,颈和上睑部,用手指捏上睑皮肤后出现紫斑为本病的特征性表现。

⑦肾脏及生殖系统改变:特别常见,也是主要的死因,主要表现为肾病综合征,血尿及肾功能不全,也有的报道可发生成人型范可尼综合征,肾静脉血栓形成,阴茎异常勃起等。

⑧皮损:除紫斑外,尚可发生口腔复发性出血性大泡,口腔黏膜丘疹样损害,皮肤丘疹样结节,弥漫性浸润,黏液水肿样或硬皮样改变,口周皮肤及皮下组织病变可引起张口困难。

⑨五官:少数病人有眼部病变,可引起上睑下垂,球结膜下有淀粉样沉积伴阿狄瞳孔及玻璃体浑浊,泪腺,腮腺损害表现为口干,眼干燥。

(2)AA淀粉样变病:此类淀粉样变主要累及肾脏,肝脏和脾脏,肾病变的早期表现为肾脏增大,蛋白尿,管型尿,偶有血尿,随病情发展表现为肾病综合征,最后肾缩小可出现肾功能衰竭,有时可发生肾小管性酸中毒,肾性尿崩症,糖尿及高钾血症,肝脾累及时可有肝脾肿大和肝功能异常,少数可累及心脏及肾上腺。

(3)老年性淀粉样变病:老年人尸检时常发现组织中有与刚果红相结合的物质,最多见于心脏,也可见于胰腺,脑和前列腺,发生于心脏者可有心房及心室淀粉样蛋白沉积,表现为充血性心力衰竭和心律失常。

(4)家族性淀粉样变病:系家族型,除家族性地中海热为常染色体隐性遗传外,余者均为常染色体显性遗传,分下几型:

①Andrate型:起病年龄较小,一般在20岁后发病,以严重的周围神经病为主要表现,感觉和运动神经均有损害,交感神经节也可受损,其中以下肢周围神经病变更为明显,自主神经病变表现为腹痛,腹胀,腹泻和便秘等消化道症状,尤以腹泻或便秘为突出,其他有体位性低血压,直肠及膀胱括约肌障碍,无汗,阳萎及神经营养障碍性脚部溃疡等,此型很少有肾脏病变。

②Rukavina型:通常在40岁后发病,首先出现上肢神经病变,常以双侧性腕管综合征开始,伴有上肢自主性神经障碍,然后出现下肢周围神经病变,此外,许多病例有消化道症状,脾大,玻璃体浑浊及硬皮样皮肤改变。

③Van Allen型:在30岁以后发病,先出现下肢神经病变,然后再出现上肢神经病变,多数都有肾脏病变,表现为肾病综合征,多合并十二指肠溃疡,后期可出现高血压,尿毒症。

④家族性地中海热伴发淀粉样变:主要表现为周期性发热,伴有腹膜炎,胸膜炎和多关节炎,多有肾脏病变。

⑤荨麻疹-耳聋-淀粉样变病综合征:青春期后发病,表现为畏寒,高热,全身不适,伴有反复发作的荨麻疹样皮疹,起病数年后可出现进行性感觉性耳聋,周围神经病变和淀粉样变肾病。

⑥家族性心脏病型:30~40岁后发病,主要表现为进行性充血性心力衰竭,也可表现为房性静止,伴有心动过缓及轻度充血性心力衰竭。

2.淀粉样变的诊断程序

(1)组织病理学检查:淀粉样变的确诊依据,主要是组织切片经刚果红染色后在偏光显微镜下观察到,特征性的苹果绿双折光,绝大多数AA和AL患者的皮下脂肪组织有少许淀粉样蛋白沉积,所以组织活检一般首先考虑进行腹部皮下脂肪活检,腹部皮下脂肪活检(细针抽吸或外科手术)简便易行且安全,AL或ATTR淀粉样变的阳性检出率达80%~90%,AA淀粉样变的阳性检出率为60%~70%,绝大多数淀粉样变有胃肠道受累,直肠黏膜活检阳性检出率可达75%~85%,但所取标本应较多,必须包括黏膜下小血管,若上述部位活检病理结果均阴性,临床仍怀疑淀粉样变,则考虑进行有淀粉样蛋白浸润的脏器活检,内脏活检的阳性率高,肾活检较常应用,也较安全;肝活检主要用于无明显肝肿大的患者,肝大病人活检后易发生出血等并发症,应慎重对待,皮肤或皮下组织,小肠,脾脏,腓肠神经,心内膜活检必要时也可进行,不同组织或器官活检标本的敏感性,优缺点详见表3。

由于不同类型的淀粉样变需要不同的方治疗,临床上仅仅诊断淀粉样变是不够的,应用主要淀粉样蛋白前体(AA,AL,β2 M,TTR等)的特异性抗血清,对组织活检切片进行免疫组织化学检测,进一步明确淀粉样变的类型。

电子显微镜可检查淀粉样蛋白的超微结构,其主要表现有:

①淀粉样蛋白主要沉积于细胞外,某些细胞(如单核细胞)内可能也有少数淀粉样蛋白,但难以检测出,

②淀粉样蛋白含纤维成分和P成分2种,一般主要观察纤维成分的特征,

③淀粉样纤维系直径70~90Å的非分支硬纤维,每支纤维由2~5个细支(直径25~30Å)围绕纤维长轴平行排列。

(2)非组织病理学检查:AL淀粉样变常与浆细胞异常增殖有关,确定存在浆细胞异常增殖,有助于鉴别AL和其他类型的淀粉样变,免疫电泳检查可在80%~90% AL患者的血清或尿中检测到单克隆免疫球蛋白或游离轻链;免疫球蛋白定量检查常提示正常免疫球蛋白水平减低,骨髓涂片检查通常发现浆细胞数量增加,约40% AL淀粉样变患者骨髓中浆细胞超过10%;免疫组织化学染色可显示浆细胞为单克隆。

在AL淀粉样变,凝血因子X可与淀粉样纤维结合,出现凝血酶原和部分凝血活酶时间延长,组织和尿中纤溶酶原激活剂增高,以组织纤溶酶原激活抑制剂降低,导致纤溶亢进。

总之,首先将组织活检切片进行刚果红色,明确有无淀粉样蛋白沉积,若上述结果性,应该根据需要应用AA,AL,Aβ2 M特异血清,行免疫组织化学检测,明确淀粉样变的型,另外,特别是若没有淀粉样变家族史,应行血或尿免疫电泳,以及骨髓浆细胞免疫组化学染色,检查是否存在浆细胞异常增殖,上述特异性试验均阴性,患者应该进行基因测,淀粉样变的诊断程序见图7。

3.确立诊断淀粉样变病由组织活检中淀粉的检出而确立诊断,受累的器官活检淀粉样物质量增多,在AL或AA淀粉样变病中,在下列器官中的活检阳性率如下:肾或肝,大于90%;腹部脂肪,60%~80%;直肠,50%~70%;骨髓活检(疑似AL),50%~55%;皮肤,50%;龈活检阳性率低,B2M淀粉样变病建议行腕骨管活检,一旦活检,组织就被染成碱性刚果红色,并且做免疫组化法,在肌肉骨骼淀粉样变病中,关节吸出物中有明显单核细胞,其实质是非炎症性的,吸出物的淀粉样物质染为刚果红,假如疑似AL淀粉样变病,用血和尿蛋白电泳来鉴定异常蛋白,并且使用骨髓活检来检查血浆细胞,10% AL淀粉样变病无异常蛋白排出,从而难以诊断,但是AL和AA淀粉样变病通过临床表现和病史通常可以做出诊断。

(1)病史和查体:患者可能出现水肿,乏力,体重明显下降,少数情况下可出现声音沙哑或改变,累及心脏可表现为顽固性充血性心衰,肝脏受累表现为肝大,肝大可能十分明显,脾受累可出现脾功能减退或自发性脾破裂,神经系统受累典型表现为远端,对称,进展性感觉神经病,常累及下肢神经,自主神经受累可出现直立性晕厥,舌体受累可出现巨舌,引起吞咽困难,构音困难和阻塞性睡眠呼吸暂停,人种和家族史也非常重要。

(2)实验室检查:血常规检查在肾功能衰竭患者可出现贫血,脾功能低下者可出现血小板增多,尿常规可出现尿蛋白阳性,24h尿蛋白异常,蛋白电泳可见单克隆带,肠道吸收功能不良患者有大便脂肪定量异常,肝肾功能检查可见血白蛋白水平低和血肌酐水平升高,凝血功能检查可见凝血酶原时间,凝血酶时间和X因子活性异常,AL蛋白型可有血尿免疫电泳异常,继发于其他疾病应行相关检查。

(3)影像学检查:胸片在肺结节型病变中表现为边界清晰的单个或多发结节,可有分叶;肺泡隔弥漫性病变表现为弥漫性网状结节影;气管支气管型可出现肺不张或阻塞性肺炎,胸部CT在诊断气管和支气管黏膜增厚或结节中有优势,腹部CT可发现肝脾肿大,继发于多发性骨髓瘤者X线检查可发现颅骨,腰椎或髂骨破坏,腹部B超可见肝,脾和肾脏肿大,心脏彩超可发现心肌回声增强,有颗粒状亮点,室壁和室间隔增厚,左心房增大,舒张功能下降。

(4)其他检查:心电图检查,可见到肢体导联低电压,气管和支气管淀粉样变,在纤维支气管镜下,表现为多处或单灶性隆起或普遍狭窄,肺功能检查可出现流速一容量环异常,骨髓涂片检查在多发性骨髓瘤中可见到恶性浆细胞,肌电图检查有助于诊断神经病变,核素标记的SAP可以特异地与淀粉样物质沉积,有助于确定受累及的器官和全身淀粉样物质的总负荷,但对心脏受累不敏感,核素标记的抑肽酶对心肌显像很特异,DNA检查,包括限制性片段长度多态性分析,基于PCR的一系列检查和直接测序等,在遗传性家族性淀粉样变中有助于确定诊断和发现异常基因携带者。

(5)病理学检查:

①活检部位:理想的活检部位应为阳性率高,易获得和对患者的损伤小,活检的部位以腹部皮下脂肪,骨髓,直肠黏膜为主,如上述3个部位的活检均阴性,则要求行受累特殊器官活检,包括上呼吸道病变,肺部结节,皮肤活检,肾脏活检,心脏活检,肝脏活检等,组织学检查可明确诊断和分类。

②染色方法和结果:刚果红染色最可靠,但也受到多种因素的影响,如切片厚度应为5~10μm,乙醇固定优于甲醛溶液,刚果红溶液应为近2个月内配制等,因此建议染色中应有阴性,阳性对照,刚果红染色阳性,在偏光镜下为绿色双折光可以诊断。

③淀粉样物质的分类:化学物质处理如高锰酸钾或碱性胍等可以区别AL型和AA型,但结果不可靠,目前主要依赖免疫组化的方法,多数淀粉样沉淀物前体蛋白的抗体都可以购到,AA和β2-m的免疫组化染色结果可靠,TTR,β蛋白前体和细胞蛋白前体免疫组化染色前切片要通过甲酸,碱性胍等预处理,免疫组化的结果可出现假阴性,缩短处理时间,采用冷冻切片和用微波预处理可能提高阳性率,淀粉样蛋白P的免疫组化染色在所有类型淀粉样变性中均阳性,能除外其他免疫球蛋白沉淀症。

④电子显微镜:典型的淀粉样物质为特征性纤维丝状结构,P成分为中空的五角型,很多P成分堆积起来形成短棒状,免疫标记的超微结构检查不是确诊淀粉样变的方法,但可提供分类诊断;在两种或以上淀粉样物质沉积的诊断中很有帮助,可区别淀粉样四,诊断标准和依据。

诊断依赖组织活检,在光学显微镜下为均一物质,刚果红染色阳性,在偏振光镜下为绿色双折光,即可确诊,鉴别淀粉样物质的蛋白质类型可采用免疫荧光法或免疫组化法,电子显微镜对分类诊断很有帮助,若要进一步明确淀粉样变的范围,受累的器官和严重程度,则需要依赖实验室检查和影像学检查,如有条件可行核素标记的sAP检查,继发性淀粉样变需寻找原发病,遗传性家族性淀粉样变性应行DNA检查。

淀粉样变是不同种类的蛋白质沉积于组织器官而引起的疾病,形成淀粉样物质的各种蛋白质都有相应的正常蛋白质前体,逐渐形成了目前以沉淀物质种类进行分类的分类方法,淀粉样变的临床表现多种多样,主要取决于淀粉样变性的类型和受累及的组织器官,病理组织学检查是诊断本病的金标准,刚果红染色阳性,在偏振光镜下为绿色双折光可以诊断,诊断流程如下(图8)。

4.诊断评析淀粉样变较为少见,临床表现多种多样,容易漏诊,因此提高对本病的认识和警觉性,熟悉本病的各种临床表现显得十分重要,详细地采集病史和认真的体格检查是正确诊断的第一步,有不明原因的肾病,心肌病,肝脾肿大,腕管综合征,体重快速下降,巨舌,直立性低血压,肠道吸收功能不良或眶周紫癜均要考虑本病,要仔细询问其他病史,特别是慢性感染,非感染性炎症和肿瘤病史,人种和家族史也非常重要。

实验室检查在诊断过程中起重要的提示作用,尤其AL蛋白型可有血尿免疫电泳异常,血尿蛋白电泳出现M蛋白也可提示诊断,并有助于确定病变的范围和对预后的判定,实验室常规检查如肝功能,肾功能,血常规,尿常规等可以提示疾病的累及范围,判断预后和确定治疗方案,对于继发于其他疾病的淀粉样变性,其他疾病相关的实验室检查可以有助于诊断。

胸片和胸腹部的CT可以提示胸腹部器官的受累情况,为进一步病理活检提供方向,X线检查发现颅骨,腰椎或髂骨等破坏者要考虑继发于多发性骨髓瘤,心脏彩超发现室壁和室间隔增厚,心肌回声增强和有颗粒状亮点是心肌淀粉样变较特异的征象,往往能提示临床医生进行与淀粉样变相关的检查。

纤维支气管镜下气管和支气管表现为,多处单灶性隆起或普遍狭窄,要考虑气管支气管淀粉样变;骨髓涂片检查可见到恶性浆细胞,提示多发性骨髓瘤,核素标记的SAP有助于确定受累及的器官和全身淀粉样物质的总负荷,但对心脏受累不敏感,DNA检查在遗传性家族性淀粉样变中有助于确定诊断和发现异常基因携带者。

病理组织学检查是诊断本病的金标准,也是确诊本病的惟一方法,获取足够的合适标本是组织学检查的关键,活检的部位以腹部皮下脂肪,骨髓,直肠黏膜为主,首先推荐腹部皮下脂肪细针抽吸,AL型阳性率可达80%~90%,AA型阳性率为60%~70%,此方法损伤小,快速和经济,但阳性率依赖于操作,染色和看片等过程的经验,骨髓活检60%左右可找到淀粉样物质,同时可以确定浆细胞克隆的数目和异常情况,直肠黏膜活检的阳性率约为75%,活检时一定要取到黏膜下血管,必要时选择受累及的特殊器官,包括肾脏,肝脏和心脏,报道活检阳性率分别为94%,97%和100%,有严重神经病变而其他活检均为阴性,可选择神经活检,但可引起活检部位永久性感觉丧失。

依赖免疫组化的方法可以区别淀粉样沉淀物前体蛋白,以准确分类,电子显微镜下免疫标记的超微结构检查可提供分类诊断,在两种或以上淀粉样物质沉积的诊断中很有帮助,可区别淀粉样变和其他免疫球蛋白沉积。

Differentialdiagnose

1.肾脏受累的鉴别表现为蛋白尿者需与各种急性和慢性肾炎鉴别;表现为肾病者需与肾病综合征,糖尿病肾病,紫癜肾病和肿瘤性肾病鉴别;表现为肾功能衰竭者需与各种慢性肾衰鉴别。

2.心脏受累的鉴别主要与心肌病鉴别,特别是肥厚性心肌病,其他原因的心功能不全也要除外。

3.肝脾和消化道受累的鉴别表现为肝脾肿大者要与急性肝炎,淋巴瘤,疟疾,黑热病,布-加综合征等鉴别;表现为消化道吸收功能不良者需与慢性胰腺炎等鉴别。

4.呼吸道和肺受累的鉴别气管,支气管病变要与复发性多软骨炎,正气道肿瘤,支气管内膜结核,韦格纳肉芽肿等鉴别;肺单发结节性病变要与肺癌鉴别;肺多发结节性病变要与转移癌,结节病等鉴别;肺泡隔弥漫性病变要与肺间质性疾病鉴别。

5.其他少见疾病特别是POEMS综合征,可表现为多神经病,多器官肿大,单克隆M蛋白,皮肤改变和内分泌异常,但组织间无淀粉样物质沉积。