Juvenil kronisk myeloide leukæmi

Introduktion

Introduktion til juvenil kronisk myeloide leukæmi

Juvenil kronisk leukæmi er sjælden hos børn, hvoraf størstedelen er kronisk myeloide leukæmi (langsom granulat, CML). De kliniske og biologiske egenskaber ved CML hos spædbørn adskiller sig markant fra voksne hos CML Sygdommen er kendetegnet ved forhøjede hvide blodlegemer og splenomegali.

Grundlæggende viden

Andelen af ​​sygdom: 0,002%

Modtagelige mennesker: børn

Infektionsmåde: ikke-smitsom

Komplikationer: anæmi

patogen

Årsagen til juvenil kronisk myeloide leukæmi

(1) Årsager til sygdommen

Ph1 er en signatur kromosomal ændring i CML. Det dannes af ikke-tilfældig t (9; 22) (q34; q11). Der er et c-abl-gen ved kromosomets 9 punkt, dets variation kan være større end 100 kb, og bcr-genet er placeret ved 22 Kromosom, et lille 5,8 kb lille fragment af variabilitet, danner et bcr / abl-fusionsgen ved 22q- og 9q-krydset efter translokation, der koder for et specifikt 210 kb protein (P210), en tyrosinkinase Det spiller en rolle i patogenesen af ​​tumorer, og Ph1-kromosomet har sin specielle tilstand i børns CML.

1. Ph1-negativ CML 5% ~ 10% har typisk CML, kliniske manifestationer af Ph1-negativ, kan have følgende årsager:

(1) Andre kromosomale fragmenter binder til 22q, hvilket gør 22q- af Ph1 ikke let detekterbare ved cytogenetiske niveauer.

(2) Kromosom 9 har en pause eller genarrangering, men 22q11 er ikke brudt, og molekylærbiologiteknikker kan registrere disse ændringer, når CML Ph1 er negativ.

2. Ph1-positiv akut leukæmi: Ph1-kromosom er ikke kun til stede i CML, 3% til 10% af børn med akut leukæmi har Ph1-kromosom, Ph1-positiv akut leukæmi kan være CML-eksplosion, eller kan være primær akut leukæmi, i klinisk og Det er vanskeligt at skelne mellem disse to tilstande ved hæmatologisk undersøgelse, men cytogenetik kombineret med molekylærbiologiteknikker kan findes, at Ph1-positiv akut leukæmi ofte er en ikke-CML-specifik ikke-tilfældig kromosomal abnormalitet t (9; 22) (q34; q11) Der er andet genarrangement end bcr-genet, og der produceres et protein på 190 kb (P190). Ph1-kromosomet og P190 i knoglemarvcellerne forsvinder efter behandlingsrestitution, mens CML er vendt, og der er en CML-specifik ikke-tilfældig kromosomal abnormalitet t (9). ; 22) (q34; q11), 210 kb-proteinet (P210) produceret af Ph1-kromosom- og bcr-genarrangementet er altid til stede på ethvert stadie af sygdommen.

(to) patogenese

Patogenesen af ​​CML er stadig ukendt. Det anses generelt for at være en pluripotent hæmatopoietisk stamcellesygdom. Dens forekomst har et bestemt forhold til visse kemiske stoffer og genetiske faktorer. I 1960 opdagede Nowell og Hungerford Ph-kromosomet i CML-patienter i Philadelphia for første gang. Det antages, at Ph-kromosomet har særlig betydning for diagnosen af ​​CML, og den positive rate er 70% -90%. I 1973 bestemte Rowley, at Ph-kromosomet er dannet ved translokation af kromosomer 9 og 22, dvs. t (9:22) ( Q34: q11) er denne kromosomale translokation kendt for at smelte sammen den proto-oncogen C-ab1, der normalt er placeret på 9q34 med bcr-oncogenen på 22q11 for at udtrykke BCR- med høj tyrosinproteinkinase (PTK) aktivitet. ABL-fusionsprotein, der betragtes som det molekylære grundlag for patogenesen af ​​CML.I de sidste to år er patogenesen af ​​CML, mangfoldigheden af ​​BCR-ABL-fusionsprotein og dets forhold til leukæmi fænotype blevet uddybet på molekylært niveau i udlandet. I undersøgelsen blev der opdaget tre BCR-ABL-fusionsgenarrangementer, fordi den nøjagtige placering af ABL-genbrudspunktet er variabel og kan forekomme i ethvert segment af genet 5'-ende> 300 kb, og BCR-genet bryder. Punkt klynge Der er hovedsageligt tre, så BCR-ABL-fusionsgenet er opdelt i tre hovedtyper i henhold til placeringen af ​​BCR-genbrudspunktet: M-bcr, m-bcr, μ-bcr og 6 BCR-ABL, og fusionstranskriptionstilstand: b2a2, b3a2, B3a3, b2a3, e1a2, e19a2.

1. M-bcr: BCR-genbrudpoint er i det 5,8 kb store breakpoint-klynge, dvs. 12-165 exonområdet af dette gen, og fusionstranskriptionsmønsteret med ABL-genet er b2a2, b3a2, b3a3, b2a3, kodende Proteinet er P210. Denne type findes i de fleste CML og en del akut lymfoblastisk leukæmi (ALL). P210 CML involverer hovedsageligt granuler. Det meste af cellemodning blokeres i midten og sent granulatstadier, mens de erythroid, mononuclear og lymfoide væv. Virkningen er lille.

2.m-bcr: BCR-brudpunktet er placeret i det længere opstrøms område i 54,4 kb intron mellem exoner e1 og e2, kaldet den sekundære bcr, og ABL-fusionstranskriptionstilstanden er ela2, der koder for fusionsproteinet. P190, denne type findes i meget få CML og mest ALLE. P190 kan påvirke både granuler og enkeltcellelinjer.Den viser absolutte og relative mononukleære celler, modne neutrofiler, lavt enkeltcelleforhold og varierende grader af basofilicitet. Med neutrofiler er andelen af ​​umodne granulocytter i perifert blod relativt høj, og den neutrofile alkaliske phosphatase-score er lav.

3.μ-bcr: BCR-brudspunktet er placeret mellem eksonerne e19 og e20, der kaldes 3'-slutningen af ​​BCR-brudpunktet. Fusionen med ABL er e19a2, der koder for fusionsproteinet P230, som findes i meget få langsomt-granulære og kroniske neutraler. Granulocytleukæmi (CNL), det vigtigste træk ved denne type er moden neutrofil hyperplasi, som er kendetegnet ved "skjult eller godartet" klinisk proces og har en lang overlevelsesperiode. Ph-celler kan klæbe til unormale ændringer af BCR-ABL-fusionsprotein. Evnen til knoglemarvsstromalceller og andre ekstracellulære matrixkomponenter til at mindske, tillader, at umodne celler frigøres fra knoglemarven i blodet, hvorved umodne celler tillader at undslippe den normale regulering af spredning og differentiering af knoglemarvsmatrixens mikromiljø.

Undersøgelsen fandt også, at 5% til 10% af Ph-kromosomer var negative hos patienter med CML. Ph-kromosom-negative patienter fandt ikke t (9; 22) i cytogenetik, men Ph-kromosom-negativ (Ph-CML) var adskillelige på molekylært niveau. For de to undertyper af bcr-rekombination (Ph-bcr CML) og ingen bcr-rekombination (Ph-bcr-CML) er de fleste Ph-CML-patienter Ph-bcr CML, og Ph-bcr-CML-patienter er kun nogle få, nogle forfattere Det antages, at sidstnævnte kan være kronisk granulomeleukæmi (CMML). Molekylærbiologiske teknikker er af stor betydning for klassificeringen af ​​Ph-CML og har en vis værdi for diagnose, behandling og estimering af prognose hos patienter. Ph-bcr CML og Ph overvejes. CML har de samme kliniske, hæmatologiske og akutte ændringer på samme måde, behandlingen af ​​α-interferon (IFN-a) er bedre, mens den kliniske og hæmatologiske præstation for Ph-bcr-CML-patienter ikke er Typisk er effektiviteten af ​​IFN-a også dårlig. CML er normalt opdelt i tre faser, nemlig kronisk fase, accelereret fase og ondartet fase. Sidstnævnte er den største dødsårsag. Den eneste effektive behandling er knoglemarvstransplantation (BMT), især kronisk. Periodens effektivitet er væsentligt bedre end det avancerede trin, derfor er valg af den mest passende BMT-tid nøglen til langvarig overlevelse af patienter. Ja, der er stadig ingen pålidelig metode til at forudsige tidspunktet for ondartet transformation.I de senere år er der rapporteret om en ny molekylær genmarkør, den unormale methylering af calcitonin (CT) -genet i den korte arm (11P) af kromosom 11 i fremmede lande. CML-forringelse kan overvåges, og undersøgelser har fundet, at i den kroniske fase, det meste af den normale methylering, men kan konverteres til hypermethylering under sygdomsprogression, vil dette hypermethylerede HpaII-fragment (3.1Kb) bevirke CML i gennemsnit 6 Ondartet transformation vil finde sted inden for en måned (før kliniske manifestationer og morfologisk ondartet transformation). Derfor kan hypermethylering af CT-gen bruges som en molekylær markør til klinisk monitorering af sygdomsprogression. Gennem kontinuerlig analyse af CT-genmetyleringsstatus, Klinisk BMT vælger patienter og giver tid til at fremlægge bevis.

Forebyggelse

Juvenil kronisk myeloid leukæmi forebyggelse

1. Undgå kontakt med skadelige faktorer: gravide kvinder og børn bør undgå udsættelse for skadelige kemikalier, ioniserende stråling og andre faktorer, der forårsager leukæmi. Når de udsættes for gift eller radioaktive stoffer, skal forskellige beskyttelsesforanstaltninger styrkes; undgå miljøforurening, især indendørs miljøforurening; Vær opmærksom på den rationelle brug af stoffer, brug cytotoksiske stoffer med forsigtighed.

2. Udfør kraftigt forebyggelse og behandling af forskellige infektionssygdomme, især virale infektionssygdomme, og gør et godt stykke arbejde med vaccination.

3. Gør et godt stykke arbejde inden for eugenetik for at forhindre visse medfødte sygdomme, såsom 21-trisomi, Fanconi-anæmi osv.

Komplikation

Komplikationer hos kronisk myeloide leukæmi hos unge Komplikationer anæmi xanthomas

Ofte kompliceret af gentagne infektioner, blødning, svær anæmi, hepatosplenomegali og knoglesmerter, kan kompliceres af xanthoma og eksemlignende dermatitis, men også kompliceret af multiple mælkebrune udslæt (almindeligt ved neurofibrom) og så videre.

Symptom

Symptomer på juvenil kronisk myeloid leukæmi Almindelige symptomer Lymfeknudeudvidelse Mavesmerter, svag knoglesmerter, lav varme, vægttab, hæmoragisk tendens, hepatosplenomegaly, gentagen infektion

Begyndelsesalderen er <4 år gammel, for det meste 1,2 år gammel, begyndelsen er akut, sygdomsforløbet er kort, ligner AL, de indledende symptomer er ofte gentagen infektion, efterfulgt af blødning, ekkymose, udslæt, mavesmerter, knoglesmerter og lever- og miltlymfeknuder Moderat forstørret, juvenil kronisk myeloid leukæmi involverer flere hæmatopoietiske stamceller, og antallet af perifere hvide blodlegemer øges, hvilket er kendetegnet ved feber, hepatosplenomegali, udslæt, blødning, vægttab osv., Og antallet af hvide blodlegemer er ofte (15-85). × 109 / L (15.000 ~ 85.000 / mm3); antallet af blodplader er normalt (25 ~ 100) × 109 / L (25.000 ~ 100.000 / mm3); hæmoglobinværdi er normalt 80 ~ 100 g / L granulocytter i knoglemarven Systemisk hyperplasi er ekstremt aktiv, megakaryocytter reduceres, umodne granulocytter, umodne monocytter og nukleare røde blodlegemer kan ses i det omgivende blod. Der kan være xanthoma og eksemlignende dermatitis. Derudover kan der ses flere mælkeholdige brune udslæt ( Almindeligt ved neurofibrom er føtal hæmoglobin (HbF) ofte forhøjet med et gennemsnit på 38% og nogle så højt som 70%, men der er også dem, der ikke stiger, Ph1-kromosom er negativt.

Undersøge

Undersøgelse af juvenil kronisk myeloide leukæmi

1. Blodprøve: juvenil kronisk myeloide leukæmi involverer flere hæmatopoietiske stamceller, og der er alvorlig anæmi i perifert blod Reticulocytter stiger, perifert antal hvide blodlegemer stiger (15-100) × 109 / L, hvide blodlegemer tæller hvide blodlegemer Neutrale, unge, lobulære granulocytter, basofiler øges ikke, thrombocytopeni, alkalisk phosphatase-aktivitet reduceres sammenlignet med CML, følgende egenskaber: perifert blodmononukleært celleforhold> 10% Andelen af ​​naive celler er <5%; Hb-F er forhøjet; hypergammaglobulinæmi, MDS med kromosom 7 svarer til JCML, men Hb-F er ikke høj.

2. Knoglemarv: De umodne mononukleære celler i knoglemarven steg, andelen af ​​umodne celler var <30%; der var ingen særlig morfologisk abnormitet, og de neutrofile granulocytter blev betydeligt spredt, og erythroid og megakaryocytter blev reduceret.

3. Andre: Ph-kromosom negativ, føtal hæmoglobin steg (40% til 60%, nogle få <9%), hæmoglobin A2 faldt.

Diagnose

Diagnose og diagnose af ungdommelig kronisk myeloide leukæmi

Diagnose

Der er ingen ensartede diagnostiske kriterier for pædiatriske kroniske granulater.De diagnostiske kriterier for voksne kroniske granuler blev sat til Second National Leukemia Treatment Symposium, der blev afholdt i Guiyang i 1989.

Kronisk periode med CML

(1) Kliniske manifestationer: asymptomatisk eller lav feber, træthed, sveden, vægttab og andre symptomer.

(2) blodrutine: antallet af hvide blodlegemer steg, hovedsageligt i neutrale, unge og stavformede granulocytter, sprængceller (type I type II) ≤ 5% til 10%, eosinophils og basophils, Der kan være en lille mængde nukleare røde blodlegemer.

(3) Knoglemarv: hyperplasi er ekstremt aktiv, hovedsageligt granulocyt-hyperplasi, midterste, sene granuler og stavformede granulocytter, primordiale celler (type I type II) ≤ 10%.

(4) Kromosom: Der er et Ph-kromosom.

(5) cFu-GM-kultur: kolonier eller klynger steg markant sammenlignet med normalt.

2. Accelereret periode med CML har følgende to, kan diagnosticeres:

(1) Uforklarlig feber, anæmi: øget blødning og / eller knoglesmerter.

(2) Progressiv hævelse af milten.

(3) Det skyldes ikke den gradvise reduktion eller stigning af blodplader forårsaget af medicin.

(4) De originale celler (type I type II) er> 10% i blodet og / eller knoglemarven.

(5) Perifere basofile blodceller> 20%.

(6) Betydelig kollagenfibrose i knoglemarven.

(7) Andre kromosomale abnormaliteter end Ph.

(8) Ineffektivt for traditionelle anti-langsomme granulatlægemidler.

(9) CFU-GM har defekter i spredning og differentiering, stigning i klynger og forholdet mellem klynger og kolonier stiger.

3. Blastisk krise af CML med en af ​​følgende kan diagnosticeres:

(1) De originale granulocytter (type I type II) eller den oprindelige udvaskning plus ung drench eller den originale single plus ung single i det perifere blod eller knoglemarv ≥ 20%.

(2) De primære partikler plus promyelocytter i det perifere blod er ≥20%.

(3) De primære partikler i knoglemarven plus promyelocytter er ≥50%.

(4) Ekstramedullær primordial celleinfiltration.

Differentialdiagnose

1. Identifikation af kombineret immundefekt eller medfødt virusinfektion: Kroniske partikler af yngre type skal differentieres fra kombineret immundefekt eller medfødt virusinfektion, især vedvarende EB-virusinfektion, og ligner de kliniske manifestationer af unge, langsomme granuler. Imidlertid har disse sygdomme ikke høje føtal hæmoglobinniveauer hos små børn.

2. Familielt kronisk granulocytisk leukæmisk syndrom: Smith et al (1974) rapporterede, at to par af søskende har familiært kronisk myeloid leukæmi-syndrom, og deres kliniske manifestationer ligner dem hos juvenile kroniske granuler, men Dens overlevelsesperiode er markant længere end for små børns.

3. Identifikation af JCML og CML.