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Phenylketonurie

Einführung

Einführung in die Phenylketonurie

Phenylketonurie (PKU) ist eine Erbkrankheit, die durch einen Mangel an Phenylalaninhydroxylase (PAH) oder eine verminderte Aktivität der Phenylalaninhydroxylase, einer genetisch bedingten Störung des erblichen Aminosäurestoffwechsels, verursacht wird. Es ist häufiger. Das genetische Muster dieser Krankheit ist die autosomal rezessive Vererbung, und die klinischen Manifestationen sind nicht einheitlich. Die wichtigsten klinischen Merkmale sind geistige Behinderung, geistige und neurologische Symptome, Ekzeme, Hautkratzspuren und Pigmentverlust und Rattengeruch sowie abnormales EEG. Wenn eine frühzeitige Diagnose und Behandlung verfügbar sind, treten die oben genannten klinischen Symptome möglicherweise nicht auf, die Intelligenz ist normal und EEG-Anomalien können wiederhergestellt werden.

Grundkenntnisse

Der Anteil der Krankheit: 0,002%

Anfällige Menschen: mehr als Kinder

Art der Infektion: nicht ansteckend

Komplikationen: geistige Behinderung

Erreger

Ätiologie der Phenylketonurie

Genetische Faktoren (90%):

Die Krankheit ist autosomal rezessiv und das mutierte Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 12. Die kleine Mutation dieses Gens kann eine Krankheit hervorrufen, die nicht auf eine Gen-Deletion zurückzuführen ist, sondern auf die Heirat zweier Heterozygoten. Sexuelle Krankheiten, die Nachkommen von nahen Verwandten sind häufiger, etwa 40% der Kinder mit Geschwistern, aufgrund der Mutation des Phenylalaninhydroxylase-Gens, was zu einem Mangel an Phenylalaninhydroxylase in der Leber führt, ist dies Die grundlegenden biochemischen Anomalien der Krankheit verursachen, wenn die Basenpaare der Mutationen unterschiedlich sind, schwerwiegende Unterschiede in den klinischen Manifestationen, die sich als typische PKU oder milde Hyperphenylalaninämie manifestieren können.

Pathogenese

Phenylalanin (PA) ist eine essentielle Aminosäure, die an der Bildung verschiedener Proteinkomponenten beteiligt ist, aber im menschlichen Körper nicht synthetisiert werden kann.Unter normalen Umständen werden etwa 50% der aufgenommenen PA zur Synthese verschiedener Arten verwendet. Das Protein der Komponente, der Rest wird durch die Einwirkung von Phenylalaninhydroxylase in Tyrosin umgewandelt und dann durch andere Enzyme, Phenylalanin, in Dopa, Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin und Melanin umgewandelt Die saure Hydroxylase ist ein komplexes Enzymsystem und enthält neben der Hydroxylase selbst auch die Dihydropterinreduktase und das Coenzym Tetrahydrobiopterin. Jeder Enzymmangel kann zu einem Anstieg des Phenylalaninspiegels im Blut führen.

Wenn die PA-Hydroxylase einen Mangel aufweist, wird Phenylalanin, das nicht an der Synthese des Proteins der ersten Stufe beteiligt ist, im Plasma gespeichert und im gesamten Körpergewebe einschließlich des Gehirns abgelagert, und das Phenylalanin im Blut wird über die Nierenschwelle hinaus ausgeschieden, um Phenylalanin-Aminosäuren zu produzieren. Urin.

Nachdem der Hauptweg von PA (Hydroxylierung) blockiert ist, ist der sekundäre Stoffwechselweg von PA kompensatorisch hyperaktiv und das spezifische Gewicht von PA wird in Phenylpyruvat, Phenyllactat, n-Hydroxyphenylessigsäure und Phenylessigsäure umgewandelt. Der metabolische Bypass wird nur sehr wenig ausgeführt, so dass der Gehalt dieser Metaboliten sehr gering ist: Wenn die PA-Hydroxylase mangelhaft ist, erreichen diese Metaboliten einen ungewöhnlich hohen Spiegel, der sich in Geweben, Plasma und Liquor cerebrospinalis und einer großen Menge aus dem Urin ansammelt. Ausgeschieden, um Phenylketonurie zu produzieren.

1. Nach der Differenz der biochemischen Defekte kann unterteilt werden in:

(1) Typische PKU: angeborener Phenylalaninhydroxylasemangel.

(2) Anhaltende Hyperphenylalaninämie: Befunden bei Phenylalaninhydroxylase-Isomerase-Mangel oder heterozygoter Phenylketonurie, Blutphenylalanin erhöht.

(3) vorübergehende leichte Hyperphenylalaninämie: Diese tritt häufiger bei Frühgeborenen auf und wird durch eine verzögerte Reifung der Phenylalaninhydroxylase verursacht.

(4) Phenylalanin-Aminotransferase-Mangel: Obwohl der Gehalt an Phenylalanin im Blut erhöht ist, dürfen Phenylpyruvat und Hydroxyphenylessigsäure im Urin nicht erhöht sein und Blut-Tyrosin wird nach oraler Verabreichung einer Phenylalanin-Ladung nicht erhöht.

(5) Dihydropterinreduktasemangel: Ein vollständiger oder teilweiser Mangel an Enzymaktivität kann zusätzlich zur Beeinflussung der Gehirnentwicklung eine Basalganglienverkalkung verursachen.

(6) Dihydropterinsynthesedefekte: Mangel an Methanolammoniumdehydratase oder anderen verschiedenen Enzymen.

Die typischen PKU-Kinder haben bei der Geburt ein normales Nervensystem. Aufgrund des Mangels an neuroprotektiven Maßnahmen bei Kindern mit Homozygoten ist das Nervensystem lange Zeit Phenylalanin ausgesetzt. Wenn die Mutter homozygot ist, ist der Phenylalaninspiegel im Blut hoch. Kinder sind heterozygot, und Schädigungen des Zentralnervensystems können in der Gebärmutter auftreten, was sich in einer geistigen Behinderung bei der Geburt äußert.

Bei gewöhnlicher PKU und einigen milden und schweren Varianten kann das Frühstadium der Krankheit ohne Behandlung geistig abgebaut werden, vermutlich eine allelische Mutation, die sich als Hyperphenylalaninämie manifestiert, keine Phenylketonurie Und das Nervensystem ist beteiligt, aber auch eine kleine Anzahl (etwa 3%) von Patienten, die Hyperphenylalaninämie kontrollieren, kann das Fortschreiten von neurologischen Erkrankungen nicht verhindern.

2. Molekularbiologische Untersuchungen Das normale humane PAH-Protein hat eine Falte und eine Eisenbindungsstelle.Die Beibehaltung der Eisenbindungsstellenstruktur hängt mit dem Serin an Position 349 zusammen, das sich in der mit der aktiven Stelle assoziierten 3D-Struktur befindet. Die stabile Polymerisation von Serin- und PAK-Strukturen und die katalytischen Eigenschaften von PAK sind ebenfalls wichtig.Fusetti et al., Haben die Kristallstruktur von menschlichem PAK (Reste 118-452) bestimmt und festgestellt, dass jedes dieser Enzyme und Bestandteil der katalytischen und Tetramerisierungszonen ist Monomere treten als Tetramerkristalle auf, und die Tetramerisierungszone ist durch das Vorhandensein von Austauscharmen gekennzeichnet, die mit anderen monomeren Spezies wechselwirken und so eine antiparallele Spiralspule bilden, und ist aufgrund von signifikant asymmetrisch Die Chelatisierungsregion, die die Spirale der Spirale verursacht, wird durch zwei alternierende Konfigurationen verursacht, von denen einige an der Verbindungsstelle der katalytischen und der tetrameren Region auftreten.

Mutationen in verschiedenen PAH-Genen haben unterschiedliche Auswirkungen auf die PAH-Aktivität und auf die PAH-Struktur Camez et al., Enthüllten PAH-Mutationen mit unterschiedlichen Expressionssystemen: Leu348Val, Ser349Leu, Val388Met verursachen Faltungsdefekte im PAH-Protein, die mutiert werden. Die Expression des PAH-Proteins in Escherichia coli zeigte im Vergleich zum Wildtyp-PAH-Protein eine Hitzeinstabilität, und der zeitliche Verlauf des Abbaus war unterschiedlich: Bjorgo et al., Untersuchten PAH 7-Arten von Missense-Punkt-Mutationen, nämlich R252G / Q, L255V / S, A259V. / T und R270S stellt eine weitere Mutation G272X dar. Wenn diese mutierten PAH-Proteine zusammen mit Maltase als Fusionsprotein in Escherichia coli exprimiert werden, ist nachgewiesen, dass das humane PAH-Protein in dasselbe Tetramer gefaltet und polymerisiert wird / Die Fähigkeit von Dimeren ist mangelhaft, die meisten von ihnen sind inaktive Aggregate, R252Q und R252G gewinnen katalytisch aktive Tetramere und Dimere zurück, R252G gewinnt einige Dimere zurück und die obigen drei Mutationen verursachen PAH-Aktivität Nur 20%, 44% und 4,4% der Wildtypaktivität ergaben, wenn sie in vitro durch ein gekoppeltes Transkriptions-Translations-System exprimiert wurden, alle mutierten PAHs Nicht-Phosphor mit geringer allospezifischer Aktivität Ein Gemisch aus Chemokinen und phosphorylierten Formen, wobei alle varianten PAH-Proteine, die durch Mutationen im PAH-Gen exprimiert werden, eine Oligomerisierungsstörung, eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Restriktionsproteinlyse in vitro und eine verringerte Stabilität in Zellen aufweisen. Die katalytische Aktivität wird auch in unterschiedlichem Maße verringert.Alle vorstehenden Effekte scheinen auf die Störung der Monomerstruktur zurückzuführen zu sein.Ausgehend von der Kristallstruktur des katalytischen Bereichs von humanem PAH liefert der Effekt der Mutation auf die Faltung und die Monomeroligomerisierung eine Analyse. .

Dies sind die Korrelationen zwischen der PAH-Proteinstruktur und der durch einige PAH-Genmutationen verursachten Aktivitätsschwankung: 99% der Hyperphenylalaninämie oder PKU werden durch PAH-Genmutation verursacht, nur 1% ist auf die Cofaktorbiosynthese zurückzuführen oder Die Regeneration wird durch Störungen verursacht. PAH-Genmutationen können Exons und Introns umfassen. Sie können Missense-Mutationen oder Nonsense-Mutationen sein. Die Mutationstypen sind ein wenig mutiert, inseriert oder deletiert, die Codierung stoppt früh, Spleißen und Polymorphismus und Mutationen. Die Genotypen sind homozygot, heterozygot und komplex heterozygot. Scriver entspricht der 1996 überprüften PAH-Genmutation. In 26 Ländern auf der ganzen Welt analysierten 81 Forscher 3986 mutierte Chromosomen und identifizierten 243 verschiedene Mutationen. Bis März 1999 wiesen Zekanowski und Mitarbeiter darauf hin, dass es weltweit mehr als 350 PAH-Genmutationen gibt: Der Autor untersuchte die regulatorische Region des PAH-Enzyms: Ein Teil der Exon 3-Mutation kann eine klassische PKU, eine milde PKU, verursachen. Und milde Hyperphenylalaninämie, die letztere Mutation ist oft in den Aminosäureresten 71-94 lokalisiert, Wang Ning wies darauf hin, dass bis April 1998 die globale PAH-Genmutation in unserem Land 1996 auf 390 angestiegen ist Xu Ling Andere Berichte haben mehr als 20 PAH-Mutationen identifiziert, die etwa 80% des PAH-mutierten Gens ausmachen. Die meisten Wissenschaftler glauben, dass mit Ausnahme einiger weniger Patienten eine Korrelation zwischen dem Genotyp der PAH-Mutation und dem Phänotyp besteht. Guldberg et al. Inkonsistenzen zwischen Genotypen und Phänotypen von PAH-Mutationen können auf Methoden zur Untersuchung von Mutationen oder auf Unterschiede in der phänotypischen Klassifikation zurückzuführen sein.

Die PAH-Genmutationen von PKU-Patienten in verschiedenen Ländern und Regionen sind unterschiedlich. Die Verteilung der PAH-Genmutationstypen in Nord- und Südchina ist ebenfalls inkonsistent. Die häufigste Mutation in der Untergruppe türkischer Vorfahren ist IVS1O-11 G A (gemäß den analysierten Allelen). 38% der Gene), PAH-Genmutationen bei rumänischen PKU-Patienten waren hauptsächlich Arg408Trp (47,72% der Allele), Lys363fsdelG (13,63%) und Phe225Thr (6,81%) und 3 Mutationen 70% der mutierten Allele. Die Arg408Trp-Mutation bei PKU-Patienten stellte 54,9% dar. Die Verteilung der PAH-Genmutationstypen in verschiedenen Regionen spiegelt möglicherweise mehrere Mechanismen der PAH-Genmutation wider, einschließlich des Founder-Effekts, der genetischen Abweichung und des übermäßigen Austauschs. Hypermutabilität und Selektion.

Dies sind die Struktur, Art und Mutationen des PAH-Gens sowie Mutationen, die durch PAH-Protein-Anomalien verursacht werden.Das PAH-Protein wird in Nicht-Leber-Geweben exprimiert, einschließlich Niere, Bauchspeicheldrüse und Gehirn, und der PAH-Spiegel in der Niere. Die Struktur stimmt mit der in der Leber überein, mit der Ausnahme, dass sich die Regulation von PAH in der Leber unterscheidet. Im Phenylalaninhaushalt des Körpers kann jedoch die PAH der Niere eine Rolle spielen.

Zusätzlich zu dem Mangel oder der Abnahme der PAH-Aktivität in der Leber kann es zu PKU kommen, es gibt auch Änderungen der PAH-Cofaktoren, und der Haupt-Cofaktor, der an der PAH-Wirkung beteiligt ist, ist 5,6,7,8-Tetrahydrobiopterin (5,6). 7,8-Tetrahydrobiopterin), eine Substanz, die für die Hydroxylierung von Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan erforderlich ist.Das für die Codierung dieser Substanz verantwortliche Gen ist die 6-Pyruvyltetrahydropterinsynthase (6- Pyruvoyltetrahydropterin) synthase (PTPS) Gen, wenn das Enzymgen mutiert ist, PTP defizient ist, PAH-Aktivität PKU verursachen kann, auch wenn es normal ist, und ein anderes Enzym, das PKU verursacht, ist Dihydropterinreduktase. Die Pathogenese von PKU umfasst mindestens drei Enzymgene, von denen eines einen Mangel oder eine Abnahme der PAH-Aktivität verursachen kann, was zu PKU führt.

3. Pathologische Veränderungen im Gehirn

Es ist durch unspezifische Änderungen gekennzeichnet, normalerweise sind Änderungen der weißen Substanz offensichtlich, und es gibt ungefähr die folgenden Fälle.

(1) Störung der Gehirnreife, der Fötus beginnt in der späten Schwangerschaft eine abnormale Gehirnentwicklung zu haben, die weiße Substanz des Gehirns, die Schichtung der grauen Substanz ist unklar und es gibt eine ektopische graue Substanz in der weißen Substanz.

(2) Myelinbildungsstörungen, die offensichtlichste ist die Myelinbildung des Optikus, des Kortikospinaltrakts, der kortikal-ponsal-cerebellären Bündelfasern.

(3) Zystendegeneration der grauen und der weißen Substanz, außerdem gibt es eine Substantia nigra des Gehirns, die Pigmentierung des blauen Flecks verschwindet und das Gewicht des Gehirns wird verringert.

Verhütung

Phenylketonurie-Prävention

(1) Die Früherkennung von Kindern mit Phenylketonurie in heterozygoten Familien sollte schrittweise und umfassend gefördert werden. Anleitung zur Familienplanung und Verringerung der Geburtenrate von Patienten mit Phenylketonurie. Für Familien mit bestehenden Kindern sollte die pränatale Diagnose bei der Wiedergeburt durchgeführt werden, dh, zu Beginn oder in der Mitte der Schwangerschaft werden Zotten oder Fruchtwasser des Fötus entnommen, und die genetische Diagnose wird mittels DNA-Rekombinationstechnologie durchgeführt, um festzustellen, ob es sich bei dem Fötus um ein normales Kind, einen Träger oder ein Kind handelt. Dies trifft die Entscheidung, die Schwangerschaft fortzusetzen oder zu beenden.

(2) Schwangere sollten die Einnahme von Phenylalanin begrenzen, wenn die Phenylalaninkonzentration im Blut 726,4-908 / mol / l überschreitet, damit die Blutkonzentration bei 363,2 - 484,3 mol / l gehalten wird, ist die Konzentration zu niedrig Oder Phenylalanin-Mangel kann auch fötale Schäden verursachen. Stellen Sie während der Schwangerschaft ausreichend Protein zur Verfügung. Die tägliche Mindestmenge beträgt 75-80 g.

(3) Fördern Sie das Stillen, suchen Sie so früh wie möglich nach Trägern und Kindern mit Phenylketonurie und beginnen Sie früh mit der Behandlung, um geistige Behinderungen zu vermeiden. Popularisieren Sie Maßnahmen wie Eisenchloridwindeln.

Komplikation

Phenylketonurie-Komplikationen Komplikationen, geistige Behinderung

Ungefähr 2/3 der Kinder hatten leichte kleine Schädelfehlbildungen, einen normalen Fundus, keine viszerale Vergrößerung oder abnormale Knochen.

Symptom

Symptome der Phenylketonurie Häufige Symptome Phenylalanin-Stoffwechselstörung Geistige Behinderung Blasses und braunes, wiederholt zuckendes zerebelläres Malformations-Ekzem

PKU ist eine Erbkrankheit, daher haben Neugeborene eine Hyperphenylalaninämie. Da die Konzentration von Phenylalanin und seinen schädlichen Metaboliten im Blut nicht hoch ist, liegt bei der Geburt keine klinische Manifestation vor. Kinder wurden nicht auf Phenylketonurie untersucht. Mit der Verlängerung der Fütterungszeit nahmen das Phenylalanin und seine Metaboliten im Blut allmählich zu und die klinischen Symptome traten allmählich auf. Die wichtigsten klinischen Manifestationen waren:

1. Wachstumsverzögerung: Neben dem somatischen Wachstum und der Entwicklungsverzögerung manifestiert sich diese hauptsächlich in einer geistigen Behinderung, die sich in einem niedrigeren IQ als bei normalen Säuglingen desselben Alters manifestiert. Sie kann 4 bis 9 Monate nach der Geburt auftreten, und der IQ schwerer Säuglinge liegt bei weniger als 50, etwa 14%. Die oben genannten Kinder erreichen die Stufe der Idioten, insbesondere der Sprachstörung.Diese Manifestationen lassen auf Störungen der Gehirnentwicklung schließen, die die Aufnahme von Phenylalanin bei Neugeborenen einschränken, um einer geistigen Behinderung vorzubeugen, und psychische Entwicklungsstörungen bei Kindern mit schwerer PKU im Vergleich zu leichterem Phenylalanin. Die hohe Konzentration, nach der angenommen werden kann, dass geistige Behinderung mit der Phenylalanintoxizität zusammenhängt, aber der detaillierte pathophysiologische Mechanismus bleibt unklar.

2. Neuropsychiatrische Manifestationen: Es gibt Kleinhirnfehlbildungen aufgrund von Hirnatrophie und wiederkehrenden Krämpfen. Mit zunehmendem Alter nimmt jedoch die Muskelspannung zu, es kommt zu Hyperreflexie, häufig zu Erregung, Hyperaktivität und abnormalem Verhalten.

3. Leistung von Haut und Haaren: Die Haut ist oft trocken, neigt zu Ekzemen und Hautkratzern. Aufgrund der Hemmung der Tyrosinase wird die Melaninsynthese reduziert, sodass die Haare des Kindes blass und braun sind.

4. Sonstiges: Aufgrund des Mangels an Phenylalaninhydroxylase produziert Phenylalanin Phenyllactat und Phenylessigsäure auf einem anderen Weg, der von Schweiß und Urin ausgeschieden wird und einen Mehltaugeruch (oder Rattengeruch) aufweist.

Im Allgemeinen sind klinische Manifestationen und Arten von PAH-Genmutationen mit der Schwere klinischer Phänotypen verbunden, und ein Cofaktormangel ist klinisch weniger phänotypisch als PAH-Proteinanomalien.

Untersuchen

Untersuchung der Phenylketonurie

1. Harnphenylpyruvat-Test: Aufgrund des Anstiegs von Phenylpyruvat im Urin von Kindern können qualitative Tests durchgeführt werden.

(1) Eisenchloridtest: 5% Eisenchlorid wurden in 5 ml Urin geträufelt, und die grüne Reaktion wurde sofort positiv. Das Neugeborene wurde nicht gefüttert, und der Test war negativ. Der Urin des Diabetikers kann auch positiv sein, so der Test Schlechte Spezifität.

(2) 2,4-Nitrophenylhydrazin-Test: positiv, wenn ein gelber trüber Niederschlag entsteht.

2. Bestimmung von Phenylalanin im Blut: Normales menschliches Phenylalanin im Blut beträgt 60 ~ 180mol / L, PKU-Patienten können bis zu 600 ~ 3600mol / L betragen, wenn 258mol / L der Trennungspunkt zwischen normalen und PKU-Patienten ist Es gibt bis zu 4% falsch-positive Ergebnisse. Farbchromatographie kann bei Neugeborenen nach einigen Lebenstagen zu falsch-negativen Ergebnissen führen. MS / MS kann die falsch-positive Rate verringern. Diese Methode kann gleichzeitig Phenylalanin und Tyrosin im Blut messen. Säure und kann das Verhältnis Phenylalanin / Tyrosin berechnen.Wenn das Verhältnis 2,5 der Grenzwert zwischen normalen Kindern und Kindern mit PKU ist, kann das falsch-positive Ergebnis auf 1% reduziert werden.Daher wird diese Methode derzeit zum Screenen von Benzol für Neugeborene verwendet. Acetoneurie, diese Methode kann auch zum Screening auf Galaktosämie, Ahorn-Diabetes, Homocystinurie und angeborene Hypothyreose verwendet werden. Eine einzige Untersuchung kann eine Vielzahl von angeborenen Krankheiten screenen.

3. Elektroenzephalogramm (EEG): Hauptsächlich langsame Welle der Wirbelsäule, gelegentlich Rhythmusstörung mit hoher Amplitude. Die EEG-Follow-up-Studie ergab, dass mit zunehmendem Alter die EEG-Abnormalitäten allmählich zunahmen und die EEG-Abnormalitäten nach 12 Jahren allmählich abnahmen.

4. Vorgeburtliche Untersuchung: Da die Zotten- und Fruchtwasserzellen die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase nicht nachweisen können, ist das Problem der vorgeburtlichen Diagnose seit langem nicht mehr zu lösen.Zur Zeit wurden in China 25 Genmutationen identifiziert, die die PKU-Krankheit verursachen In China wurden 80% des mutierten Phenylalaninhydroxylase-Gens erfolgreich zum Nachweis mutierter Mutationen und zur pränatalen Diagnose bei PKU-Patienten eingesetzt.

5. Röntgenuntersuchung: Bei sichtbarer Mikrozephalie, CT und MRT können unspezifische Veränderungen wie diffuse kortikale Atrophie festgestellt werden.

Diagnose

Diagnostische Identifizierung von Phenylketonurie

Diagnosekriterien

Bei der Diagnose dieser Krankheit sollte die Früherkennung im Vordergrund stehen, um eine frühzeitige Behandlung zur Vermeidung einer geistigen Behinderung zu erhalten, und bei Neugeborenen muss zur Früherkennung ein Screening auf Phenylketonurie durchgeführt werden.

1. Screening-Methode: Die international anerkannte Routine-Screening-Methode stellt die von Guthrie entdeckte bakterielle Inhibitionsmethode dar. Das inländische PKU-Screening-Kit ist erhältlich und basiert auf dem Wachstum der Variabilität der B. subtilis-Wachstumsbande. Um den Phenylalaninspiegel im Blut abzuschätzen, kann diese Methode bei Neugeborenen mit Familienanamnese 3 bis 5 Tage nach der Geburt angewendet werden, wenn der geschätzte Phenylalaninspiegel im Blut bei 0,24 mmol / l positiv ist Es sollte ein stärkeres Neugeborenen-Screening durchgeführt werden.

2. Phenylalanin-Belastungstest: Dieser Test kann die Aktivität von PAK direkt nachvollziehen, die Beladungsdosis beträgt oral 0,1 g Phenylalanin / kg und wird sogar 3 Tage lang den klassischen PKU-Kindern mit einem Phenylalanin-Blutspiegel von 1,22 verabreicht Oberhalb von mmol / l liegen milde Fälle häufig unter 1,22 mmol / l. Das letztere Ergebnis legt nahe, dass es sich bei diesen Kindern möglicherweise um eine Hyperphenylalaninämie ohne PKU handelt.

3. Ätiologiediagnose: Das Gen, das Phenylketonurie verursacht, ist das PAH-Gen. Die ätiologische Diagnose dient zum Nachweis einer PAH-Genmutation. Durch den Nachweis einer PAH-Genmutation kann nicht nur die Ursache des Patienten diagnostiziert werden, sondern es kann auch eine vorgeburtliche Diagnose für den Fötus-Genotyp gestellt werden. Bei den meisten Patienten besteht eine Korrelation zwischen Phänotyp und Phänotyp. Verschiedene Arten von Mutationen haben unterschiedliche Auswirkungen auf die PAH-Aktivität. Daher ist der Nachweis von PAH-Genmutationen auch zur Bestimmung der Prognose und zur Steuerung der Behandlung nützlich.

Es gibt viele Methoden zum Nachweis von PAH-Genmutationen, aber eine davon ist die Polymerasekettenreaktion (PCR) in Kombination mit einer oder zwei der folgenden Nachweismethoden, einschließlich Einzelstrang-Konformationspolymorphismus (SSCP), und die Länge der Restriktionsenzymfragmente ist groß. Stand der Technik (RFLP), Denaturierungsgradienten-Gelelektrophorese (DGGE), direkte DNA-Sequenzierung, mutationsstellenspezifische Oligonukleotidsonde (ASO), PCR-Polyacrylamid-Gelelektrophorese-Silberfärbung, Didesoxy-Fingerprinting B. ein refraktäres Amplifikationsmutationssystem (ARMS), eine Enzym-Fehlpaarungs-Spaltungsmethode usw., kann die amplifizierte DNA analysieren, kann auch eine SSCP-Analyse an RNA durchführen, periphere Blutlymphozyten für Proben analysieren, pränatale Diagnose Der Polkörper (Gametenprodukt) kann analysiert werden, und der Polkörper und ASO können für die pränatale Diagnose verwendet werden. Das PAH-Gen einer bekannten Mutationsstelle kann auch mit der ASO-Methode untersucht werden. In China gibt es fünf Arten von PAH-Genmutationen: R243Q, Y204C, V399V, Y356X, R413P, diese 5 PAH-Genmutationen machten 56,7% aus, die häufigsten Punktmutationen in der Mutation, die 77,4% des Mutationstyps ausmachten. Huang Shangzhi schlug ein Schnelldiagnoseverfahren für die PAH-Genmutation vor: Schritt 1 für den Mutationspunkt Spezifische Oligonukleotidsondenanalyse, diagnostische Rate Bis zu 66%; Schritt 2 für die SSCP-Analyse von Exon 4, die Diagnoserate auf 80% erhöht; Schritt 3 verwendet die SSCP-Analyse zum Nachweis mehrerer häufiger Mutationsstellen, nämlich R243Q (Exon 7), V339V und Y356X (Exon 11) kann die Diagnoserate 87% erreichen.

Die Methode zum Nachweis des PTPS-Gens basiert ebenfalls auf PCR und wird mit der DGGE-Methode kombiniert, um die sechs kodierenden Sequenzen des Gens und die Spleißstellen aller PTPS-Gene zu screenen.

Differentialdiagnose

Patienten mit PKU aufgrund eines klassischen Mangels und eines Cofaktor-Mangels leiden an Hyperphenylalaninämie, Patienten mit Hyperphenylalaninämie verursachen jedoch nicht unbedingt eine PKU. Daher sollte die PKU von anderen Hyperphenylalaninämie-Patienten unterschieden werden. .

Vorübergehende Hyperphenylalaninämie, obwohl die Ursache für diese Krankheit ebenfalls ein PAH-Mangel ist, jedoch nicht eine Mutation des PAH-Gens, sondern eine unreife PAH, die zu einer erhöhten Phenylalanin-Konzentration im Blut von 1,22 mmol / l führt. Mit der Zeit kann die Konzentration von Phenylalanin im Blut jedoch auf den Normalwert gesenkt werden, was durch nachfolgende Phenylalaninspiegel im Blut festgestellt werden kann.

Transaminase-Hyperphenylalaninämie wird durch einen Mangel an Phenylalanin-Aminotransferase verursacht, diese Krankheit verursacht keine Phenylketonurie, im Allgemeinen ist der Phenylalaninspiegel im Blut normal, nur beim Verzehr von proteinreichem Diätblutbenzol Die Alaninkonzentration ist erhöht und der Gehalt an Phenylalaninmetaboliten ist normal, so dass es nicht schwierig ist, sich mit PKU zu identifizieren.

Leichte PKU kann auch nur durch Hyperphenylalaninämie und Cofaktoren verursachte PKU identifizieren.Das Verhältnis von Phenylalanin zu Tyrosin kann durch genetische Diagnose und Bestimmung des Tyrosinspiegels im Blut oder durch einen Phenylalanin-Belastungstest bestimmt werden. Identifizierung.

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