Erfelijke protrombinetekort

Invoering

Inleiding tot erfelijke protrombinetekort

Erfelijke protrombine (factor II) -deficiëntie is een van de zeldzaamste erfelijke hemorragische ziekten, die protrombinetekort in twee categorieën kan verdelen: 1 lage protrombinemie (type I-tekort), met zowel antigeen als activiteit Afbraak wordt gekenmerkt; 2 abnormale protrombinemie (type II-tekort), gekenmerkt door normale of normale lage antigeenniveaus, verminderde protrombineactiviteit.

Basiskennis

Het aandeel van de ziekte: 0,001%

Gevoelige mensen: geen speciale mensen

Wijze van infectie: niet-infectieus

Complicaties: spieratrofie

pathogeen

Erfelijke protrombinetekort

(1) Oorzaken van de ziekte

Het wordt veroorzaakt door defecten in het protrombinegen en een abnormale moleculaire structuur, waaronder een verlaagd protrombinegehalte en bloedstollingsactiviteit Ernstige gevallen komen vaak voor bij homozygote patiënten, soms in een klein aantal gevallen, gepaard met milde factor VII-deficiëntie.

(twee) pathogenese

Prothrombine is een vitamine K-afhankelijke coagulatiefactor die wordt gesynthetiseerd door de lever.De lever synthetiseert eerst een protrombine-voorloper met een leiderpeptide van 43 aminozuurresiduen, gevolgd door de werking van signaalpeptidase en proteolytische enzymen. Het leidende peptide werd verwijderd en getransformeerd in een volwassen protrombine glycoproteïne met enkele keten.De volwassen protrombine had een molecuulgewicht van 71.600 en een suikergehalte van 8,2% en bestond uit 579 aminozuren en drie N-terminale connexinesuikerketens.

1. Normale moleculaire structuur: protrombine-eiwit bevat vier functionele domeinen: een -carboxyglutaminezuur-regio (Gla), twee ringvormige regio's (Kringle, K) en een katalytische regio, en de Gla-regio (aa 1 ~ aa 40) bevindt zich aan het amino-uiteinde van de peptideketen, inclusief 10 Gla, gelegen aan de 6e, 7e, 14e, 16e, 19e, 20e, 25e, 26e, 29e en 32e aminozuren, en is een vitamine K-afhankelijk carboxylase-systeem De belangrijkste functie van dit gebied is dat het bindt aan Ca2 en verder bindt aan het fosfolipidemembraan. In afwezigheid van Ca2 is de sterische structuur van het gebied volledig onregelmatig en bevatten de twee K-gebieden elk ongeveer 80 aminozuren, die beide Door middel van disulfidebindingen wordt een structuur met drie ringen gevormd, die ook aanwezig is in andere plasma-eiwitten, zoals plasminogeen, weefselplasminogeenactivator, FXII, urokinase en apolipoproteïne a, enz., K1-gebied Het effect van (aa 65 tot aa 143) kan verband houden met de binding van FVa in het protrombine aan protrombine-complex, en het K2-gebied (aa 170 tot aa 248) is in volgorde en structuur vergelijkbaar met K1 en bindt aan Ca2. Is de belangrijkste plaats van binding aan FVa en kan de moleculaire conformatie veranderen om het splitsingspunt op het protrombinemolecuul en FXa te maken Dichterbij, naast het K-gebied is het katalytische gebied (aa 321 ~ aa 579), de actieve aminozuren omvatten serine, histidine en asparaginezuur, dat op zijn beurt het activeringsgebied en het serineproteasegebied omvat, het activeringsgebied is trombine De site die oorspronkelijk was geactiveerd om te converteren naar trombine en het serineproteasegebied bevat sites die het substraat herkennen en splitsen.

Prothrombine wordt omgezet in trombine door het FXa-FVa-complex op het oppervlak van geactiveerde bloedplaatjes, dat op zijn beurt prothrombine katalyseert, waarbij protrombinefragment 1 + 2 wordt geproduceerd en trombine bestaande uit twee ketens verbonden door disulfidebindingen. Trombine kan fibrinogeen splitsen in fibrinemonomeer. Tegelijkertijd heeft trombine ook een zeer sterk vermogen om bloedplaatjes te activeren. Abnormale protrombine veroorzaakt een afname van trombineproductie en een abnormaal hemostatisch mechanisme.

Het menselijke protrombinegen bevindt zich op chromosoom 11 (11p11-q12) en is ongeveer 21 kb lang. Het bevat 14 exons en 13 introns. De lengte van exons (1-14) is 25-315 bp. De lengte van de sub- (A ~ M) is 84 - 9447 bp, de exons 1 en 2 coderen voor het leiderpeptide; de exons 2 en 3 coderen voor het Gla-gebied; de exons 3-7 coderen voor het K1-gebied; het K2-gebied bestaat uit het exon 7 en 8 coderend; exons 8 en 9 coderen voor de A-keten van trombine; het proximale carboxy-terminale serineprotease katalytische gebied wordt gecodeerd door exons 9-14, en het menselijke protrombinegen omvat ook 30 kopieën van de Alu-herhaling. En 2 kopieën van gedeeltelijke KpnI-herhalingen, die goed zijn voor 40% van de gehele genlengte, menselijk protrombine mRNA is ongeveer 2000 bp lang, waarvan 1866 bp codeert voor een 43 aminozuur leader-peptide en 597 aminozuur volwassen protrombine-peptide keten.

Zowel protrombinemie als abnormale protrombinemie zijn autosomaal recessief en heterozygoot (lage protrombinemie plus abnormale protrombinemie en twee abnormale protrombinemie) zijn ook gemeld. .

2. Genmutaties: Erfelijke hypothromboticemie is zeer zeldzaam, maar abnormale protrombinemie komt relatief vaak voor Abnormale protrombine kan een calciumbindende aandoening zijn die niet kan worden geactiveerd door FX of kan worden geproduceerd door coagulatie. De enzymfunctie is abnormaal. Hoewel de aminozuursamenstelling en de nucleotidesequentie van protrombine helder zijn, is de moleculaire genetica-studie van abnormaal trombine niet zo duidelijk als FVIII of FIX. Net als FVIII of FIX is het waarschijnlijk dat mutatie optreedt. In de CpG-dinucleotideplaats komen Arg-mutaties meestal voor in andere aminozuren.De genetische varianten van hypoprothrombinemie treden meestal op in de Gla-regio en twee K-regio's (Tyr44Cys, ArglGln, Arg2Trp, Cys138Tyr, Trp357Cys, enz.). Mutaties op andere plaatsen, zoals die welke optreden op de splitsingsplaats van FXa op het protrombinemolecuul en op het daaropvolgende serineproteasegebied (Arg271His, Gly319Arg, Lys556Thr, enz.), Kunnen procoagulante procoagulante functie hebben Daling, resulterend in abnormale protrombinemie, Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Institute of Hematology voor het eerst ontdekt in het internationale gebied vanwege exon2-gebied 601A G (Glu29 Gly) en exo Factor II-tekort veroorzaakt door n6-gebied 4 203C T (Thr165 Met).

het voorkomen

Erfelijke preventie van protrombinetekort

Zorg voor genetische counseling, strikt voorhuwelijkse onderzoek, versterk de prenatale diagnose en verminder de geboorte van kinderen.

Complicatie

Erfelijke protrombinetekort Complicaties spieratrofie

Spieratrofie.

Symptoom

Erfelijke protrombinedeficiëntiesymptomen Veel voorkomende symptomen Neusbloeding Huidslijmvliesbloeding Gastro-intestinale bloeding Intra-articulaire bloeding Spieratrofie Intracraniële bloeding

Patiënten met homozygote of complexe heterozygote protrombinedeficiëntie kunnen milde tot ernstige bloedingen hebben, afhankelijk van de ernst van trombine-producerende aandoeningen De meeste heterozygote patiënten vertonen geen bloedingsverschijnselen en hebben soms milde klinische bloedingen. Bij de overgrote meerderheid van de patiënten treedt bloeding op na een trauma, slijmvliesbloeding komt het meest voor en soms kan gewrichtsbloeding optreden.De meest voorkomende ernstige bloedingsverschijnselen bij patiënten met protrombinedeficiëntie zijn gewrichtsbloeding en spierhematoom, hoewel in plasma. Protrombine kan nog steeds worden gedetecteerd, maar bij sommige patiënten kan spieratrofie nog steeds optreden als gevolg van bloedingen. Een klein aantal patiënten kan gastro-intestinale bloedingen of intracraniële bloeding hebben, en sommige kinderen kunnen fatale navelstrengbloeding hebben, hoewel in stolling Frequente neusbloeding en menorragie bij patiënten met zymogene deficiëntie, maar de meeste zijn niet ernstig, er zijn geen gevallen van postpartum bloeding en chirurgie met inbegrip van tandextractie of besnijdenis wordt vaak uitgevoerd bij patiënten zonder profylactische vervangingstherapie. Kan ernstige bloedingen veroorzaken.

Onderzoeken

Onderzoek van erfelijke protrombinetekort

Protrombinetekort leidt meestal tot verlengde protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), maar protrombinetijd is normale, homozygote patiënten met lage protrombinemie, stolling De zymogene activiteit is 1% tot 25% van de normale mensen; het protrombineactiviteitsniveau van heterozygote patiënten is ongeveer 50% van de normale mensen.

Volgens de aandoening, klinische manifestaties, symptomen, tekenen geselecteerd voor gastro-intestinale endoscopie, CT, MRI, B-echografie en andere tests.

Diagnose

Diagnose van erfelijke protrombinetekort

diagnose

De diagnose van protrombinedeficiëntie vereist protrombineactiviteit en antigeentest, medische geschiedenis en familiestudies. Voordat de diagnose van erfelijke protrombinetekort wordt gesteld, is het noodzakelijk om vitamine K uit te sluiten die wordt veroorzaakt door leverziekte, warfarineoverschot, enz. Gebrek aan geassocieerd secundair protrombinetekort, dat kan worden onderscheiden door gedetailleerd lichamelijk onderzoek, medische geschiedenisanalyse en laboratoriumtests.

Differentiële diagnose

Prothrombinevermindering als gevolg van de productie van verworven circulerende anti-protrombine-antilichamen geassocieerd met systemische lupus erythematosus moet ook worden geïdentificeerd, waarbij specifieke antilichamen binden aan protrombine waardoor de laatste snelle klaring ontstaat, wat resulteert in Verworven hypoprothrombinemie.