Dziedziczna ataksja

Wprowadzenie

Wprowadzenie do dziedzicznej ataksji

Dziedziczna ataksja (dziedziczna ataksja) to grupa dziedzicznych chorób zwyrodnieniowych charakteryzujących się przewlekłą postępującą ataksją móżdżkową; tło genetyczne przekazywane z pokolenia na pokolenie, manifestacja ataksji i zmiany patologiczne zdominowane przez uszkodzenie móżdżku to trzy główne cechy. Oprócz zajęcia móżdżku i włókien przewodzących, ta grupa chorób często obejmuje tylną kolumnę rdzenia kręgowego, przewód piramidalny, jądro mostka, zwoje podstawy, jądro nerwu czaszkowego, zwoje kręgosłupa i autonomiczny układ nerwowy. Chód ataksji pojawia się po raz pierwszy i stopniowo pogarsza się, ostatecznie powodując, że pacjent pozostaje w łóżku, ze złożonymi objawami klinicznymi i nakładającymi się, nawet jeśli ta sama rodzina może wykazywać wysoką różnorodność.

Podstawowa wiedza

Odsetek chorób: 0,004%

Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi

Tryb infekcji: niezakaźny

Powikłania: arytmia zakażenie układu oddechowego

Patogen

Przyczyny dziedzicznej ataksji

Dziedziczenie genetyczne (90%):

Ataksja móżdżkowa (CA) jest autosomalnym dominującym dziedzictwem. W ostatnich latach niektóre geny podtypów zostały sklonowane i zsekwencjonowane, co pokazuje, że gen przyczynowy trinukleotyd (taki jak CAG) powtarza mutacje dynamiczne, liczba kopii Generacja jest przyczyną choroby.

Autosomalna dominująca mózgowa ataksja mózgowa ma niejednorodność genetyczną, a najbardziej charakterystyczną wadą genu jest to, że amplifikowane powtórzenie trinukleotydowe CAG koduje kanał poliglutaminowy, który jest funkcjonalnie nieznanym białkiem ( Ataksyny) i podjednostki kanału wapniowego typu P / Q α1A znalezione na zakończeniach nerwowych; inne rodzaje mutacji obejmują powtórzenie amplifikacji trinukleotydu CTG (SCA8) i pentanukleotydu ATTCT (SCA10), w wielu przypadkach Rozmiar amplifikowanego fragmentu jest związany z ciężkością choroby, a im młodszy wiek początku, tym cięższy stan.

Ataksja typu Friedreicha (FRDA) jest spowodowana nieprawidłową amplifikacją powtórzenia trinukleotydu GAA niekodującego regionu genu frataksyny długiego ramienia chromosomu 9 (9q13-12.1). Normalne powielenie powtórzenia GAA jest mniejsze niż 42 razy, a pacjent gwałtownie się rozszerza. (66 do 1700 razy) tworzenie nieprawidłowej struktury helikalnej może hamować transkrypcję genu.

Patogeneza

Zmiany patologiczne ataksji móżdżkowej (ADCA) obejmują przede wszystkim zwyrodnienie móżdżku, rdzenia kręgowego i pnia mózgu, dlatego nazywa się je także ataksją spinowo-móżdżkową (SCA) .Zgodnie z cechami klinicznymi i mapowaniem genów dzieli się na podtypy SCA1 ~ 21.

Mutacje SCA zmieniają właściwości białek, które nie są normalnie przetwarzane. Nieprawidłowo przetworzone fragmenty wiążą się z ubikwityną, która bierze udział w degradacji nie lizosomalnej i są transportowane razem jako kompleks proteazy. W jądrze spekuluje się, że ta agregacja białka jądrowego może wpływać na funkcję jądra. Każdy gen podtypu SCA znajduje się na innym chromosomie, z różnymi rozmiarami i miejscami mutacji genów. Na przykład gen SCA1 znajduje się na chromosomie 6q22-23, a rozpiętość genomu wynosi 450 KB. CDNA ma długość 11 KB i zawiera 9 eksonów. Koduje 816 reszt aminokwasowych, tworząc białko ataksja 1. Białko znajduje się w jądrze. Mutacja CAG znajduje się w eksonie 8 ze wzmocnioną liczbą kopii 40-83 i normalnym ludzkim 6 ~. 38, SCA3 (MJD) jest najczęstszym podtypem SCA w Chinach, gen znajduje się w 14q24.3-32, zawiera co najmniej 4 eksony, koduje 960 reszt aminokwasowych, tworząc białko ataksji-3, rozmieszczone w cytoplazmie, mutacja CAG Zlokalizowany w eksonie 4, powielony numer kopii to 61-89, a normalna osoba to 12-41.

Chociaż SCA ma wspólny mechanizm mutacji genetycznych, co powoduje podobne objawy kliniczne różnych podtypów, nadal istnieją różnice, takie jak w przypadku oftalmoplegii, a niektóre z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki, zmiany patologiczne i zasięg są różne, co sugeruje, że oprócz poligeneracji Oprócz toksycznego działania glutaminy w wystąpieniu choroby mogą być również zaangażowane inne czynniki.

Typowymi zmianami patologicznymi SCA są głównie zwyrodnienie i atrofia móżdżku, pnia mózgu i rdzenia kręgowego, ale każdy podtyp ma również swoje cechy charakterystyczne, na przykład SCA1 jest głównie móżdżkiem, neurony pnia mózgu są tracone, przewód móżdżkowy rdzenia kręgowego i rdzeń tylny są uszkodzone i rzadko występują. Substantia nigra, jądra podstawy i komórki rogu przedniego; SCA2 poniżej jądra oliwki, mostków, uszkodzenie móżdżku jest ciężkie; SCA3 uszkadza głównie mostki i rdzeń kręgowy; SCA7 charakteryzuje się zwyrodnieniem neuronów siatkówki.

Produkt frataksyny będący produktem genu typu ataksja Friedreicha (FRDA) jest obecny w mitochondrialnej błonie wewnętrznej rdzenia kręgowego, mięśniu szkieletowym, sercu i wątrobie, co prowadzi do dysfunkcji mitochondriów i początku choroby. Im bardziej ekspansja jest powtarzana, tym wcześniejszy początek choroby, widoczna zmiana rdzenia kręgowego Drobny odcinek klatki piersiowej; mikroskopowo pokazano rdzenia tylnego, rdzenia kręgowego móżdżku i zwyrodnienia kory korowo-rdzeniowej, utratę zwojów tylnych korzeni i neuronów kolumny Clarke'a, glejozę obwodową, pień mózgu, zajęcie móżdżku i mózgu, lekkie serce Mięsień sercowy jest powiększony i powiększony.

Zapobieganie

Dziedziczna zapobieganie ataksji

Należy przeprowadzić poradnictwo genetyczne. Środki zapobiegawcze obejmują unikanie bliskich krewnych, badania genetyczne nosicieli i diagnostykę prenatalną oraz selektywną aborcję, aby zapobiec narodzinom dziecka. Choroba rozwija się powoli, bez poważnych powikłań sercowo-płucnych, z których większość nie wpływa na życie. Niewielka liczba pacjentów jest przykuta do łóżka i niepełnosprawna.

Powikłanie

Dziedziczne powikłania ataksji Powikłania, arytmia, infekcja dróg oddechowych

Powikłania sercowo-płucne, takie jak powiększenie serca, arytmia, infekcje dróg oddechowych itp.

Objaw

Dziedziczne objawy ataksji Często występujące objawy Brak koordynacji ruchów kończyn disapp Znikanie kapsułek Zaburzenia zmęczenia Niedrożność wzrokowa struction Odruchowa nadczynność tarczycy

Objawy kliniczne

1, ataksja typu Friedreicha: ataksja Friedreicha jest najczęstszą idiopatyczną chorobą zwyrodnieniową wykazującą ataksję móżdżkową, po raz pierwszy opisana przez Friedreicha (1863), choroba ma unikalne cechy kliniczne, takie jak Początek dzieciństwa, postępująca ataksja, ze znakiem piramidy w drogach, trudności w wymowie, głębokie parestezje, skolioza, wysklepienie stopy i uszkodzenie serca.

(1) zwykle zaczynając od 4 do 15 lat, od czasu do czasu widząc niemowlęta i osoby chore po 50. roku życia, mogą dotyczyć zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Pierwszym objawem jest postępująca ataksja chodu, przysiad chodu, drżenie z boku na bok, łatwe do upadku; w ciągu 2 lat Występuje obustronna ataksja kończyn górnych, wykazująca niezręczne i celowe drżenie; na tym wczesnym etapie zanikają odruchy kolanowe i odruchy ścięgien, pojawia się dysartria móżdżku lub piorunujący język, można zachować odruchy kończyn górnych i odruchy kolanowe niektórych pacjentów Poczucie pozycji stawu kończyn dolnych i zmysł wibracji są osłabione, zwykle nie ma to wpływu na lekki dotyk, ból i temperaturę, a osłabienie kończyny dolnej jest spóźnione, co może być uszkodzeniem neuronów górnych lub dolnych motorycznych lub obu.

(2) Pacjent zwykle ma odruch krzyżowy prostownika w ciągu 5 lat przed wystąpieniem objawów. Osłabienie i przyśrodkowe mięśnie przyśrodkowe prowadzą do wysklepionej stopy pazurem. Jest to powszechny objaw lub może być izolowanym objawem niezmienionego członka rodziny. Ciężka skolioza tylna może prowadzić do niepełnosprawności czynnościowej i przewlekłej restrykcyjnej choroby płuc. Kardiomiopatię można czasem wykryć tylko za pomocą echokardiografii, co może prowadzić do zastoinowej niewydolności serca, która jest główną przyczyną śmierci. Inne nieprawidłowości obejmują zanik nerwu wzrokowego, gałkę oczną Drżenie (głównie poziome), parestezje, drżenie, utrata słuchu, zawroty głowy, porażenie, ból kończyn dolnych i cukrzyca.

(3) Badanie fizykalne wykazało, że kolana zostały pozytywnie przebadane, a zamknięte oczy były trudne do podniesienia. 75% miało deformację kręgosłupa w górnej części klatki piersiowej, około 25% miało atrofię wzrokową, 50% miało wysklepione stopy, a 85% miało arytmię lub szmer serca. 10% do 20% z cukrzycą.

(4) Badanie pomocnicze: 1X plasterek można zobaczyć w deformacji kręgosłupa i szkieletu; MRI można zaobserwować jako przerzedzony; 2 wspólna inwersja załamka T EKG, arytmia i blok przewodzenia, echokardiogram pokazujący przerost komory, wizualne wywołane zmniejszenie amplitudy potencjału; analiza 3DNA FRDA GAA intronu gen 18 jest większy niż 66 powtórzeń.

2, rdzeniowa ataksja móżdżkowa: Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa (SCA) jest głównym rodzajem ataksji dziedzicznej, w tym SCA1 ~ 21, dorosłość, autosomalne dominujące dziedziczenie i ataksja itp. Jest to wspólna cecha tej choroby, która objawia się w wieku początku i ciężkości choroby w kilku kolejnych pokoleniach (wczesny początek genetyczny). Objawy każdego podtypu są podobne, pokrywają się i pokrywają. Zjawisko wczesnego rozpowszechnienia jest typową manifestacją SCA, a objawy nasilają się z pokolenia na pokolenie.

(1) Typowe objawy i oznaki SCA: podstępny początek od 30 do 40 lat, powolny postęp, są też dzieci i 70-letni pacjenci; ataksja kończyny dolnej jest pierwszym objawem, wykazującym drżenie chodu, nagły upadek i niejednoznaczność mowy, Oprócz niezdarnych rąk, celowego drżenia, oczopląsu, otępienia i dystalnej atrofii mięśni; można zaobserwować badanie dystonii, hiperrefleksji, objawów patologicznych, chodu, chodu, wyczuwania wibracji kamertonu i utraty propriocepcji, zwykle 10 ~ po wystąpieniu Nie mogę chodzić przez 20 lat.

(2) Oprócz typowych objawów klinicznych, każdy podtyp ma swoje własne cechy, takie jak oftalmoplegia SCA1, górne oko nie może być bardziej oczywiste; odruchy porażenia kończyn górnych SCA2 osłabione lub zanikły, powolny ruch sakkady gałki ocznej był bardziej oczywisty; zanik mięśni SCA3, mięsień twarzy I migotanie mięśni językowych, cofanie powieki, aby utworzyć wypukłe oko; SCA8 często ma trudności z wymową; choroba SCA5 postępuje bardzo powoli, łagodne objawy; SCA6 wczesny skurcz mięśni uda, drżenie dolne, podwójne widzenie i zawroty głowy; SCA10 czysty znak móżdżku i Napady padaczkowe; utrata wzroku lub utrata wzroku SCA7, barwnikowe zapalenie siatkówki, uszkodzenie serca.

3, dziedziczna paraplegia: większość z nich jest autosomalna dominująca, ale ma również autosomalne recesywne lub recesywne dziedziczenie płciowe, głównie u dzieci, częściej u mężczyzn, objawiające się głównie jako postępujący postępujący skurcz kończyn dolnych Wczesne objawy to sztywność nóg podczas chodzenia, brak elastyczności, słaba siła mięśni, chód nożycowy ze względu na zwiększone napięcie mięśni prostowników kończyn dolnych, aktywny odruch kolana i ścięgna Achillesa, pozytywne objawy patologiczne i więcej niezakłóconych uczuć, z których większość ma wysklepione stopy, ale Nie tak dobra jak zaburzenie ataksyjne Friedreicha, któremu czasami towarzyszy oczopląs i skolioza, choroba postępuje powoli i dotyczy to również kończyn górnych.Na przykład, gdy zaangażowane są mięśnie rdzenia kręgowego, może wystąpić dysartria, dysfagia i późna czynność zwieracza. Łagodne przeszkody.

Klinicznie, tylko zgodnie z charakterystycznymi objawami każdego podtypu, objawy są nadal trudne do zdiagnozowania (z wyjątkiem SCA7), a liczbę podtypów i amplifikację CAG można dokładnie określić metodą PCR do diagnozy genów.

Zbadać

Dziedziczna ataksja

Inspekcja laboratoryjna

1, rdzeniowy ataksja móżdżku badanie płynu mózgowo-rdzeniowego jest normalne.

2, potwierdzono SCA i zróżnicowane podtypy wykonalnej analizy PCR, wykorzystując leukocyty krwi obwodowej do wykrycia amplifikacji odpowiedniego genu CAG, aby udowodnić defekty genetyczne SCA.

3, ataksja typu Friedreicha (FRDA): analiza DNA, gen FRDA gen 18 intron GAA większy niż 66 powtórzeń.

Badanie obrazowe

1, ataksja móżdżku rdzenia kręgowego CT lub MRI pokazuje, że zanik móżdżku jest bardzo oczywisty, czasami zanik pnia mózgu; potencjał wywołany pnia mózgu może być nieprawidłowy, EMG wykazuje uszkodzenie nerwów obwodowych.

2, zdjęcie rentgenowskie ataksji typu Friedreicha (FRDA) można zaobserwować w kręgosłupie i deformacjach szkieletu; MRI można zobaczyć w rdzeniu kręgowym jako cienkim; wspólna inwersja załamka T w EKG, blok arytmii i przewodzenia, echokardiografia pokazująca przerost komory, zmniejszona amplituda potencjalnej wizji

Diagnoza

Diagnoza i identyfikacja dziedzicznej ataksji

Diagnoza

1. Diagnoza ataksji typu Friedreicha (FRDA): Zgodnie z początkiem dzieciństwa lub dojrzewania postępująca ataksja rozwija się od kończyn dolnych do kończyn górnych i oczywiste głębokie zaburzenia czucia, takie jak uczucie wibracji kończyn, zanik zmysłu pozycyjnego, zanik odruchów ścięgnistych itp. Zwykle można go zdiagnozować, np. Dyzartria, skolioza, wysklepiona stopa, kardiomiopatia, MRI wykazujące atrofię kręgosłupa i nieprawidłową amplifikację genu FRDA GAA.

2, diagnoza SCA: według ataksji, dyzartrii, objawów ze strony piramidy i innych typowych wspólnych objawów, a także z oftalmoplegią, objawami pozapiramidowymi i barwnikowym zapaleniem siatkówki w połączeniu z badaniem MRI wykazało, że móżdżek, zanik pnia mózgu, Wykluczając inne zaangażowanie zwyrodnienia móżdżku i pnia mózgu, można zdiagnozować klinicznie.

Diagnostyka różnicowa

1. Powoli rozpoczyna się podostre połączone zwyrodnienie rdzenia kręgowego, a jednocześnie dochodzi do rdzenia tylnego i przewodu piramidalnego Głębokie zaburzenia czuciowe, ataksja, spastyczne porażenie kończyn dolnych i zaburzenia czucia w dystalnym końcu kończyny, ale brak wysklepionej stopy i skoliozy tylnej Wady rozwojowe, którym często towarzyszy niedobór kwasu żołądkowego i poziom witaminy B12 w surowicy oraz złośliwa niedokrwistość.

2, stwardnienie rozsiane zmiany, może być rdzeń kręgowy, zwyrodnienie móżdżku, ataksja móżdżku i objawy piramidalne dróg, ale przebieg często złagodził i powrócił, zwiększona immunoglobulina w płynie mózgowo-rdzeniowym.

3, guzy móżdżku są częstsze u dzieci, powolna ataksja móżdżku, ale podatne na objawy i oznaki podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego i brak historii genetycznej.

4, deformacji potylicy pierścienia, takiej jak depresja podstawy czaszki, kostnienie potyliczne kręgosłupa i fuzja szyjki macicy, oprócz ataksji często towarzyszy tylne uszkodzenie nerwu czaszkowego, krótka szyja, zaburzenia czuciowe wiązki przewodowej lub przewodowej.